第八章抗肿瘤医药.pptVIP

章抗肿瘤药 第一节 抗肿瘤药物药学基础 肿瘤是人体中正在发育或成熟的正常细胞在某些不良因素的长期作用下，某部分细胞群表现出的失去控制的异常增殖。肿瘤细胞与正常细胞不同，不按正常细胞的新陈代谢规律生长，变得不受约束和控制，不会正常死亡，呈现异常的形态、功能和代谢，破坏正常组织器官的结构并影响其功能。 肿瘤分为良性和恶性两类。 良性肿瘤瘤体多呈球形、结节状，周围常形成包膜，因此与正常组织分界明显，手术时容易切除干净，摘除不转移，很少有复发。 恶性肿瘤多为侵袭性生长，生长较快，边界不清，常无包膜。一般向周围正常组织浸润蔓延，甚至扩散转移到其他器官组织，治疗不及时，常易复发，造成对人体或生命极大的威胁。根据恶性肿瘤的细胞类型，分为癌和肉瘤两大类。 “细胞周期”也称“细胞分裂周期”，是指一个细胞经生长、分裂而增殖成两个细胞所经历的全过程，通常可分为若干阶段：①G1期（DNA合成前期），细胞完成必要的生长和物质准备。②S期（DNA合成期），细胞完成其遗传物质——染色体DNA的复制。③G2期（DNA合成后期），细胞进行必要的检查及修复，以保证DNA复制的准确性。④M期（分裂期），细胞完成遗传物质到子细胞中的均等分配，并使细胞一分为二。⑤G0期（非增殖期的），细胞有潜在的增殖能力，但暂不分裂。 微管蛋白的结构 以细胞核为中心向外放射状排列的微管纤维 抗肿瘤药物根据增殖周期中细胞对药物的敏感性，可分为两大类： 周期非特异性药物主要能抑制或杀灭增殖周期各期的细胞，甚至包括G0期的药物 周期特异性药物仅对增殖周期中某一期作用较强。 根据化学治疗药物不同的作用机制与结构，将其分为： 生物烷化剂 金属铂配合物 抗代谢药物 抗生素类和植物药物 第二节 生物烷化剂 生物烷化剂（Bioalkylating agents）——是抗肿瘤药物中使用最早，也是非常重要的一类药物。这类药物在体内能形成亲电子活泼中间体或其它具有活泼的亲电性基团的化合物，进一步与生物大分子（主要是DNA，也可以是RNA或某些重要的酶类）中含有丰富电子的基团（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等）发生共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂。 生物烷化剂为周期非特异性药物，这类药物为细胞毒类药物，不仅作用于增生活跃的肿瘤细胞，对其他增生较快的正常细胞，如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞同样有抑制作用，因而会产生许多严重的副反应，如恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等 按化学结构，生物烷化剂可分为氮芥类、亚乙基亚胺类、磺酸酯类及多元醇类、亚硝酸脲类、三氮烯咪唑类、肼类等等 一、氮芥类药物 氮芥类是β-氯乙胺类化合物的总称。 硫芥 氮芥类药物结构通式 载体部分 烷基化部分（功能基） 载体部分： ——改善药物在体内的吸收、分布等药代动力学的性质， 也会影响药物的选择性、抗肿瘤活性及毒性 （二）分类 脂肪氮芥：盐酸氮芥、氧氮芥 芳香氮芥：苯丁酸氮芥 氨基酸氮芥：美法伦、氮甲 杂环氮芥：环磷酰胺、异环磷酰胺 （三）作用机理 1、脂肪氮芥 SN2亲核取代反应 N的碱性强,这类药物是强烷化剂，作用强， 但选择性也差 乙撑亚胺离子 2、芳香氮芥 SN1亲核取代反应 氮原子的碱性较弱，烷基化能力较低，所以抗肿瘤 活性比脂肪氮芥弱，毒性也比脂肪氮芥低 盐酸氮芥 (Chlormethine) （1）性质 A.为白色粉末，有吸湿性，对皮肤、粘膜有腐蚀性 N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺盐酸盐 B.本品在水溶液中不稳定，在碱性水溶液中易水解失活 本品做成注射剂使用，pH必须保持在3.0~5.0 （2）缺点 只对淋巴瘤有效，且毒性大，不能口服 （3）结构修饰 减少N原子上的电子云密度，降低活性来提高 其选择性，减少毒性 2、氧氮芥 氧氮芥可还原成氮芥 毒性降低， 烷基化能力降低， 抗瘤活性降低 3、芳香氮芥 羧基与苯相差3个碳为最好 苯丁酸氮芥（Chlorambucil） 对淋巴细胞白血病，卵巢癌有疗效 美法仑(Melphalan, 溶肉瘤素。 4、氨基酸氮芥 提高药物在肿瘤部位的浓度和亲和性，从而提高药物 的疗效 5、氮甲(Formylmerphalan) 在稀盐酸中加茚三酮试剂加热后显红色 遇光变红，在碱性水溶液中易水解 6、环磷酰胺(Cyclophosphamide) （1）性质 A.本品含有一个结晶水时为白色结晶，失去结晶水 后即液化 B.可溶于水，其水溶液在pH4.0=6.0时，磷酰氨基不稳定，加热时更易分解，故制成粉针剂 （2）是前体药物，其毒性比其他氮芥类小 A.分子中氮芥基连在吸电子的磷酰基上，降低了氮原子 的亲核性，在体外几乎无抗肿瘤活性 B.进入体内后，在正常组织中的代谢产物