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自身免疫糖尿病的基础与临床研究 提名单位：中南大学 提名奖种：湖南省科技进步一等奖 提名意见 针对自身免疫糖尿病（ADM）临床异质性大，易被误诊、漏诊，治疗棘手，严重危害患者健康，该项目组发现了中性粒细胞、T淋巴细胞和表观遗传学致病新机制，从胰岛功能、遗传背景、免疫和炎症因子等多角度深入阐明了糖尿病连续疾病谱特征及学说，建立了ADM精准诊断分型新技术，发现了肠促胰素类药物对于LADA的保护作用及其机制；开启了脐血干细胞免疫教育治疗1型糖尿病的新方法。该项目发表论文178篇，其中SCI收录112篇，总影响因子680.4；获得中国授权发明专利1项、美国发明专利3项。出版专著2部，牵头制定了首部《中国1型糖尿病诊治指南》和《中华医学会糖尿病学分会关于LADA诊疗的共识》。成果收入了内科学、内分泌学、糖尿病学等专著，及国家规划教材《内科学》、《内分泌内科学》、《临床免疫学》等，连续5年获得中国糖尿病最具影响十大研究奖，从整体上提高了我国ADM的诊疗水平。 经审阅，该项目申报材料内容属实，相关栏目符合填写要求，经公示，目前无异议。对照湖南省科学技术奖授奖条件。提名该项目为湖南省科学技术进步奖 一 等奖。 项目简介 自身免疫糖尿病（ADM）包括急性起病的经典1型糖尿病（T1DM）及缓慢起病的成人隐匿性自身免疫糖尿病（LADA），易被误诊、漏诊，治疗棘手，严重危害患者健康，一直为世界医学难题。近九年来，在国家科技支撑计划等支持下，进一步对ADM的基础和临床进行深入研究，取得了一系列创新研究成果。 1. 从天然免疫及获得免疫、经典遗传及表观遗传的角度，系统揭示了自身免疫糖尿病发病的新机制。证实了中性粒细胞通过释放NE和PR3在ADM早期胰岛β细胞破坏中的重要作用；揭示了 B 细胞亚群失衡参与了ADM发病中的自身免疫耐受损伤和胰岛β细胞功能衰退。鉴定了中国T1DM和LADA患者独特的易感基因型；发现调节性T细胞功能缺陷是暴发性T1DM的重要免疫学病因，并阐明了DNA甲基化通过抑制TLR9-IRF7诱导的Foxp3表达，参与暴发性T1DM发生的重要机制。这些为制定中国ADM的干预方案提供了重要依据。 2. 填补了我国ADM患病数据的空白，揭示了糖尿病连续疾病谱新证据，制定了首部ADM的诊疗指南和共识。基于全国医院调查的LADA患病率为8.6%；基于全国自然人群调查的ADM标化患病率为6.0%，估算我国ADM患病人数有600万，居世界首位；调查发现我国暴发性T1DM发病率约占新发T1DM 的10%，1/3存在自身免疫证据。通过LADA China1-10系列研究，证实了糖尿病连续疾病谱学说，破解了T1DM与T2DM间“灰区”的分型困惑，使多维度精准分型成为可能。据此牵头制定了首部《中国1型糖尿病诊治指南》和LADA诊疗专家共识。 3. 发明了GAD65抗原制备新技术，建立了Tetraspanin-7抗体检测新方法，提高了自身免疫糖尿病精准分型水平。发明了一步法制备GAD65蛋白新技术，攻克了数十年来国内无高品质GAD65抗原的难题，获得了国家发明专利。建立了Tetraspanin-7自身抗体的荧光素酶免疫沉淀法，发现该抗体可预测LADA患者胰岛功能的衰竭。创建了依据抗体种类、个数、滴度及其表位对LADA患者的胰岛功能进行预测的多维度模式，提高了LADA患者胰岛功能衰减的预测精准度，为个体化治疗提供了重要依据。 4．发现了肠促胰素类药物治疗LADA的新作用；开创了脐血干细胞教育治疗1型糖尿病的新途径；开发了互联网+1型糖尿病管理的新模式，显著提升了1型糖尿病的综合治疗水平。创新性地将西格列汀用于LADA早期治疗，胰岛功能改善率达27%，阐明了其疗效的分子机制；率先开展脐血干细胞免疫教育治疗青少年T1DM，患者来自美国、澳大利亚等8个国家，使胰岛功能衰竭比例减少了23%，为T1DM的治疗提供了新策略。利用远程病房和互联网管理等移动健康技术构建智慧医联体和专病联盟，实施1型糖尿病的同质化、规范化、个体化和全程智能管理新模式，改善了代谢控制和不良结局。 该项目发表论文178篇，其中SCI收录112篇，总影响因子680.4；获中国发明专利1项，美国发明专利3项。论文被包括New Engl J Med、Lancet、Nat Med等期刊他引1877次。牵头制定了首部《中国1型糖尿病诊治指南》和《中华医学会糖尿病学分会关于LADA诊疗的共识》。成果收入了国家规划教材《内科学》、《内分泌内科学》等，连续获得中华医学会糖尿病学分会最具影响十大研究奖5次。从整体上提高了我国ADM的诊疗水平及国际影响力。 客观评价 该项目发表论文178篇，其中SCI收录112篇，总影响因子680.4；获得中国发明专利1项、美国发明专利3项，出版专著2部。牵头制定了首部《中国1型糖尿