以s-腺苷同型半胱氨酸水解酶为潜在靶点的新药研究探究 进展资料精.pdfVIP

中国药理学与毒理学杂志 ２００６年１２月； ２０（６）：５１０－５１４ 　　 　 ·５１０· ＣｈｉｎＪＰｈａｒｍａｃｏｌＴｏｘｉｃｏｌ ２００６　　Ｄｅｃ； ２０（６）：５１０－５１４ 以Ｓ腺苷同型半胱氨酸水解酶为潜在靶点的新药研究进展 付云峰，吴庆莉，杨以阜，左建平 （中国科学院上海药物研究所免疫药理研究室，上海　２０１２０３） ［１，２］ 摘要：Ｓ腺苷同型半胱氨酸水解酶（ＳＡＨＨ）是细胞内广泛存 病毒药、防治动脉粥样硬化和阿尔茨海默病药物 。 在的一种酶，它催化Ｓ腺苷同型半胱氨酸（ＡｄｏＨｃｙ）水解生 ＳＡＨＨ抑制剂全新的化学结构、良好的作用效果和独特 成腺苷和同型半胱氨酸。抑制 ＳＡＨＨ将导致细胞内甲基化 的作用靶点与机理引起了国内外研究者的广泛兴趣。根据 抑制物ＡｄｏＨｃｙ的堆积，从而对转甲基反应产生反馈性抑制 ［２］ 对ＳＡＨＨ抑制机制的不同，ＳＡＨＨ抑制剂可分为３型 。Ⅰ 作用。而甲基化对于维持细胞的活性是必需的。鉴于 ３ 型ＳＡＨＨ抑制剂，如 ＭＤＬ２８８４２，ｃＡｄｏ，ＤＨＣｅＡ和 ＤＨＣａＡ ＳＡＨＨ在调节生物体转甲基化反应中的核心地位，它已被选 等，利用酶的３′氧化活性以一种不可逆的方式将酶结合的 择作为多种新药研发的重要靶点，包括免疫抑制剂、抗病毒 ＋ ＮＡＤ 还原成ＮＡＤＨ；在反应的同时，抑制剂本身陷入到酶关 药、防治动脉粥样硬化和阿尔茨海默病药物。ＳＡＨＨ抑制剂 闭状态的活性部位中。 型ＳＡＨＨ抑制剂利用酶的５′水解 Ⅱ 全新的化学结构、良好的作用效果和独特的作用靶点已引起 活性对酶的活性部位进行共价修饰，这种使酶失活的方式也 国内外研究者广泛的兴趣。 是不可逆的。 型ＳＡＨＨ抑制剂与酶的开放状态可逆结合， Ⅲ 关键词：Ｓ腺苷同型半胱氨酸水解酶；自身免疫性疾病；病 在药物作用消退后，酶的活性可以恢复；因此，与前两型相 毒；动脉粥样硬化；阿尔茨海默病 比，它们的细胞毒性是最小的。在这３型酶抑制剂中，针对 中图分类号：Ｒ９７７ Ⅰ型抑制剂的研究最多。遗憾的是，ＳＡＨＨ在体内广泛存 文献标识码：Ａ 在，不可逆地抑制此酶会产生严重的毒副作用，所以限制了 ［１，２］ 文 章 编 号：１０００３００２（２００６）０６０５１００５ Ⅰ型ＳＡＨＨ抑制剂作为药物在临床上的应用 。早期的研