α-取代膦酸酯类化合物合成新方法研究.pdfVIP

第一章前言 第一章前言 近二十年来，有机磷化学研究出现令人瞩目的新进展，主要表现在 1．新型结构类型的有机磷化合物大量涌现： 目前已经合成的骨架为： 哮一p阜牛一《二}9：杉 的新型有机磷化合物。这些独特的成键类型不仅丰富了有机磷学科的理论基础， 而且为研究更新的结构骨架提供了依据。其中，有些类型的化合物可以与过渡 金属形成配合物，有些可用作合成子衍生出众多的有机磷化合物。这些发现也 有力地促进了金属有机化学的发展，开拓了有机磷应用的新领域。 2．生命有机磷化学研究成为热点 20世纪80年代，研究生物机体的物质组成，维持生命活动的各种化学变化 及其密切联系的生命化学得到飞跃发展。有机磷化学与生命化学密不可分。因 为在生命机体中许多内源活性物质都含膦酸酯结构单元，它们参与机体的物质 代谢、能量转化、遗传表达等几乎所有生化过程。近年来生命有机磷研究异常 活跃，开展了内容广泛的科学研究，如DNA基因节段的修饰：生物膜的结构、 功能和人工模拟及合成；酶的活性调节途径一一磷酰化与去磷酰化：磷酯衍生 物的合成等均取得巨大成果。 3有机磷药物有重大的发现 有机磷化合物作为抗癌(如环磷酰胺)曾经应用在临床上，由于毒副作用 已逐步被其它抗癌药所取代。但是，新型有机磷抗癌药物的探索一直没有停止 过。大量研究已经表明，癌细胞和被病毒感染的细胞的核酸代谢过程与正常细 胞核酸代谢过程有很多差别，涉及的磷酰基转移反应也不相同，因而核酸类药 物研究方兴未艾。目前抗艾滋病药物的研究及其活跃，而有机磷抗艾滋病药物 更引起人们的关注，成为主攻方向之一。F08calld作为抗艾滋病药已在临床上 应用。近二十年来，双磷酸酯(Bi珲)ho爿)hon矗箦)作为骨病药物研究取得了重大 成果。其中，CIodron曩e和Ri∞dron重e有很高疗效，已经应用与临床。 4有机磷新试剂、新反应不断涌现 第一章前言 而在整个有机磷化学中Ⅱ取代的膦酸酯类化合物是一类重要的组成部分，a 取代的膦酸酯类化合物本身就具有生物活性，并且叶取代的膦酸酯类化合物也 是合成其它有机磷衍生物的重要的中间体，下面就对小氨基膦酸酯和静羟基膦 酸酯类和静酰氧基膦酸酯类化合物的合成方法分别进行总结。 第一节 廿氨基膦酸酯的合成研究进展 叶氨基膦酸及其衍生物是有机磷化合物的重要组成部分。它们作为氨基酸的 含磷类似物，是继氨基羧酸、氨基磺酸后，在生物体内发现的第三类氨基酸1。 早在1943年，就有专利报道氨基膦酸的合成，但在以后的十多年中，这类化合 物的合成和性质并未引起人们的注意2。1959年Hongumi等从羊的胃瘤的纤毛 虫原生动物中分离到B一氨基膦酸酯后3，氨基膦酸化学才引起人们的重视，之 后人们相继在自然界中又发现许多氨基膦酸。如下： Ho、g 【3】 H。、￡?Hz【4】 H07P、、一／＼NH2 H。，P、八C02H Ho、g ‘5】 n 【6】 Ho、肖 №尸丫、≈ H07P＼1／、NH2 NH2＼砂、oH OH -Smdmel 由于自然界中氨基膦酸的发现及其广泛生物活性，引起了人们对这一领域 的极大兴趣，通过深入广泛的研究，这类化合物已被广泛的应用于许多领域。 在生物与医药研究领域中，静氨基膦酸及其衍生物具有抗病毒7、抗菌8．一、抗肿 瘤”等生物活性，它们作为*氨基酸的含磷类似物，是构建缩氨酸与蛋白质的 结构基础”。这类化合物可以用作多种酶的抑制剂12，例如：凝血酶抑制剂”、 胶原酶抑制剂”(能够净化人类肺纤维原细胞胶原酶)、谷氨酸合成酶抑制剂15、 中性内切酶抑制剂”、胆固醇吸收抑制剂”等。还可以作为缩氨酸拟态”、抗生 素和多种药物成分”却，例如：AdoHq水解酶作为叶氨基膦酸衍生物中的一种， 可以用作抗寄生物试剂”、治疗风湿病药剂22。近年来还发现部分洳氨基膦酸及