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药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 20 17, 52 (6): 921 927 ·921 ·
型抗肿瘤微管抑制剂IG-105 的体外代谢及药物相互作用的研究
1 1 1 1 1 1 1
晶 , 胡辛欣 , 王跃明 , 李聪然 , 杨信怡 , 刘宗英 , 胡来兴 ,
1 1 1* 2*
宋丹青 , 李卓荣 , 游雪甫 , 蒋建东
( 中国医学科学院、北京协和医学院 1. 医 生物技术研究所, 抗感染 物研究
北京市重点实验室, 2. 物研究所, 北京 100050)
摘要: N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-取代)-9- 甲基咔唑-3-磺酰胺 (IG-105) 是全新结构的小分子微管解聚合剂, 在
体外和动物实验中显示出较好的抗肿瘤活性。为了解IG-105 的代谢性质并评价代谢性 物相互作用可能性, 使
用混合人肝微粒体 (HLMs) 和重组 CYP450 同工酶 (rP450s) 研究参与 IG-105 生物转化的药物代谢酶, 利用液
相色谱 静电场轨道阱质谱 (HPLC-Orbitrap-MS) 鉴定可能的代谢产物, 并评估IG- 105 对5 种主要CYP450 酶的
抑制作用。结果显示, IG- 105 可以被包括CYP1A2 、CYP2B6 、CYP2C9 、CYP2C19、CYP2D6 、CYP3A4 和CYP3A5
在内的多种P450 酶代谢, 其中IG-105 的代谢最有可能是由CYP 1A2 、CYP2B6 、CYP2C19 和CYP3A 介导的; 脱
甲基化是IG- 105 最主要的I 相代谢反应, 鉴定出3 种代谢产物 (M1～M3); 同时IG- 105 对CYP 1A2 、CYP2C9 、
CYP2C19 、CYP2D6 和CYP3A 具有一定的抑制作用, IC50 值分别为6.4、23.64 、0.39 、1.4 和3.14 μmol ·L 1 。结
果表明, IG- 105 的生物转化涉及多个酶途径, 当与其他 物合用时, 由于其他药物抑制某种 P450 酶的活性而使
IG-105 代谢受阻从而引起毒副作用的风险较低; 同时, IG-105 对CYP1A2 、CYP2D6 和CYP3A 具有中度抑制作
用, 对 CYP2C19 具有较强的抑制作用, 因此与主要被这些酶代谢的药物合用时应格外注意药物相互作用, 避免
毒副作用。
关键词: IG-105; 抗肿瘤; 体外代谢; 物相互作用
中图分类号: R945 文献标识码: A 文章编号: 0513-4870 (20 17) 06-0921-07
In vitro metabolism and drug-drug interaction potential of IG-105,
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