细胞凋亡与肿瘤端粒、端粒酶与肿瘤.ppt

　　　细胞凋亡与肿瘤　　端粒、端粒酶与肿瘤 　　细胞凋亡和肿瘤 一、细胞凋亡概述 生物体内各种组织细胞的数量经常保持在一种相对的平衡的状态——有赖于各类细胞有规律地分裂、分化和死亡。 细胞死亡与细胞分裂、分化一样，是体内长期进化而来的一种重要机制。 机体器官组织发育过程中，一些细胞必须被清除掉，否则会导致器官甚至个体发育异常。 体内清除细胞的方式是启动一种细胞自杀机制，这种细胞死亡由细胞内特定的基因所操纵 因而，这种细胞的自杀过程，称为程序性细胞死亡（Programmed ceel death, PCD）。 不同类型的细胞死亡状态各异，较为多见，研究较多的是细胞凋亡（apoptosis） 　　受基因控制的细胞主动性自杀的主要特征是： 内源性核酸内切酶被激活， 导致DNA在核小体间断裂， 形成寡核苷酸大小的DNA片断。 凋亡是机体维持器官组织细胞数量垣定和内环境稳定的重要机制 （胚胎发育、造血、免疫、衰老等） 若这一机制发生障碍和异常，有可能 　　　发生肿瘤 　　　自身免疫病 　　　退行性疾病 1965年发现凋亡现象： 　　　Kerr在实验中观察，不同于坏死现象，细胞缩小，染色质固缩，无溶酶体破坏，无相应炎症反应。 1971年提出凋亡： 　　　Kerr通过结扎门静脉分支诱导大鼠肝萎缩，并在超微结构水平观察到这种细胞自然死亡的形态，首先用凋亡（ apoptosis）取代了传统的皱缩性坏死（shrinkage necrosis）及单细胞渐进性坏死（Single-cell necrobiosis） 1972年正式从形志学上提出了细胞凋亡这一概念 （ Kerr英国生物学家）（ Wyllie病理学家）　　　 二、细胞凋亡的形志学特征及生化标志： （一）形态学特征： 1、以分散的单个细胞为特征 2、细胞体积缩小：胞浆浓缩，核染色质呈现块状沿核膜浓聚而固缩。 3、形成凋亡小体 4、凋亡小体内的细胞器完整无损 5、不引起炎症反应 凋亡小体的形成即是细胞凋亡的重要形态学特征，亦是鉴别细胞凋亡与坏死的可靠指标之一。 （二）细胞凋亡的生化特征： 非随机的寡核小体连接区的DNA断裂，即被认为是生化标志， 即Ca2+、Mg2+依赖的内源性核酸酶的激活将核染色体从核小体间断裂，形成由大约180-200 bp或其多聚体组成的寡核苷酸片段（即DNA断链） 琼脂糖凝胶电泳可见特征性的“梯状”（ladder）带。 三、细胞凋亡的基因调控 细胞内与凋亡有关的基因可以分为两大类，即存活基因和致死基因 在肿瘤发生中，多种癌基因与抑癌基因都参与了细胞凋亡的调控，它们通过自身所编码的蛋白而发挥诱导或抑制细胞凋亡的作用。 1、bcl-2基因：—最早作为原癌基因提出的 [人B淋巴瘤，移位染色体t（14：18）（q24：q21）断点上bcl-2表达失控] bcl-2 是阻止细胞凋亡的早期环节而发生作用的 认为bcl-2可能通过阻止受伤的DNA转录出对细胞凋亡相关基因激活作用的信号或者阻止基因相关产物的作用。 因此，通过下调bcl-2基因的表达，就可以促进各种因素引起DNA损伤的细胞凋亡。 2、c--myc基因——是一种原癌基因， c-myc 基因的高表达在肿瘤组织中普遍存在。 实验表明c-myc基因的表达增加既可以导致细胞分裂增殖，也可导致细胞凋亡（双向作用） c-myc蛋白促进细胞增殖和凋亡功能区是同一个区，需有第二生长信号刺激后才能抑制细胞凋亡，促进细胞进入增殖状态。 3、P53基因——是一种抑癌基因 P53基因的点突变到完全缺乏普遍存在于人的肿瘤组织中，它的抑癌作用与细胞凋亡密不可分。 （1）将野生型（W-P53）导入缺失内源性P53基因的小鼠白血病细胞系和其它肿瘤细胞系后，这些细胞系细胞增殖停止，并发生细胞凋亡。 （2）DNA损伤因子诱发的凋亡细胞中，伴有P53基因表达增强，而且与诱发因素呈显著的剂量关系。 这些提示： P53基因在细胞生长过程中具有分子监控作用，而突变的P53基因通过抑制突变细胞的凋亡而导致肿瘤的发生。 4、AP0-1/Fas基因——基因产物为一种I型跨膜糖蛋白 属NGF/TNF受体家族。 其引起细胞凋亡机制： ① 抗体抗原结合，或Fas配基结合，与抗体结合可触发凋亡机制，诱导能表达该抗原的细胞凋亡。 ② T细胞介导的细胞毒作用——诱导细胞凋亡 四、细胞凋亡与肿瘤的发生与发展 1、发生： 对于肿瘤的发生，以往人们较重视细胞增殖和分化的异常。 肿瘤的发生不仅仅是细胞增殖导致失衡，也可以看作是细胞死亡大大减少导致的失衡。 尤其发现了癌基因与抑癌基因对细胞凋亡的显著作用，更加印证了肿瘤发生与细胞凋亡的密切相关。 1993年Leosachs等提出： 细胞的存活（Viability） 细胞的生长（growth） 是两