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新药临床前药效学评价(上) 樊后兴 2016年5月 目录 一 新药研究过程简介 二 非临床药效学研究概述 三 药效学研究的一般原则 新药研究与开发的历程 确定候选药物 研究阶段 开发阶段 一 新药研究过程简介 新药评价 新药评价是指新药从发现到批准生产上市，从药学、药理学、毒理学和临床医学等各方面的系统评价过程。上市后药品应用的管理监督追踪也是新药评价过程的延续。所以，新药评价的全过程是一项多学科、多部门协作才能完成的复杂的系统工程。 寻找并发现新药后，就要根据新药评价的内容逐一进行研究。根据我国《药品注册管理办法》确定该完成哪些内容的实验研究。新药评价的内容可按学科来分和药品注册管理办法的具体要求来分。 新药评价按学科分 1. 药学评价 2. 临床前药理学评价 3. 临床前毒理学评价 4. 临床药理学评价 药学评价主要内容 名称 结构 分子式 理化性质 合成路线和工艺 制剂处方和制作工艺 定性鉴别 含量测定 稳定性试验 质量标准 起草说明等 临床前药理学评价主要内容 1) 有主要药效学，一般要求有两种动物、两种以上方法、两个途径（至少一种是临床给药途径）、三个剂量、空白对照、阳性对照和模型对照等； 2) 一般药理学，一般要求2-3个有效剂量、临床给药途径、至少观察对神经系统、心血管系统和呼吸系统的影响； 3) 药代动力学，一般要求3个剂量，提供常规药动学参数、摸室类型和分布排泄试验。 临床前毒理学评价主要内容 有急性毒性 长期毒性 特殊毒性 局部用药毒性 过敏试验 刺激性试验 药物依赖性试验 临床药理学评价 临床试验分为I、II、III、IV期。 I期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。 II期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。 III期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。 IV期临床试验：新药上市后应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。 药学评价是基础 基础不牢 大楼要倒 药效评价是前提 没有药效 进行不了 毒性评价是核心 安全没保证 临床不敢用 临床评价是关键 临床有效 开发成功 新药非临床药效学研究——主要药效学试验 研究与新药防治作用有关的药理效应，是新药非临床评价的主要内容之一。 目的： 确定受试药物有无疗效 阐明受试药物的作用特点 揭示可能的作用机制 支持拟定适应症 发现可能对疾病有效的药物。 二 非临床药效学研究概述 13 对受试药物的要求 如果用原料或中药提取物做试验，要求符合暂定的质量标准。 如果用制剂做试验，要求处方固定，制备工艺、药品质量标准应基本稳定。 要向药理毒理研究者提供书面的受试药物的质检报告。 药效、毒理应采用同一批号的受试药物。原则上要求中试样品。 不同给药途径对受试物的要求不一样。  研究方式：体外试验（分子、细胞、病原体…） 体内试验（相关动物疾病模型） 主要研究内容： 在不同系统/模型上的有效性 有效剂量范围 最佳给药周期 起效时间和疗效维持时间 与阳性药物比较的作用特点 作用机制探索 实验模型（体外、体内）： 药效学模型应能够表现出所预测的治疗指征，与人类疾病的治疗作用有相关性。 药效学模型需符合以下基本要求： 模型对标准药物有敏感的剂量依赖性特征。 受试物在模型中表现出的药效作用能与其临床的治疗作用相关联。 模型应该有选择性，即受试物在模型中的治疗指征与对其它指征的作用有明显区别，阳性数据可以反映其对病人的治疗作用。 实验模型 体外试验：考察药物对酶、受体、细胞、组织、病原体等的直接作用，为体内试验方案的设计提供依据。 如： 细胞集落形成试验 体外抗菌试验 酶抑制试验 受体激动/拮抗试验 实验模型： 体内试验（整体动物模型） 模型一般分为自发性动物模型（难得）及诱发性或实验性动物模型（常见）两大类。 模型选择——考虑与临床的相关性： 敏感动物 发病机制 致伤因素