人类基因组(下).pptVIP

2）替代疗法 对一些遗传病替代缺乏的物质或器官是可以治疗甚至是治愈的。在甲型血友病患者中，替代VIII因子对绝大多数病人是成功的。在?1-抗胰蛋白酶缺乏症的病例中，静脉注射人?1-抗胰蛋白酶可使肺泡液中含量达到足以抵消弹性蛋白酶的作用。对家族性纯合性高胆固醇血症患者进行肝移植手术已成功地纠正了代谢缺陷。 * 3）去（切）除疗法 去除有毒物质、切除受损器官的方法也已被成功应用。 Wilson病（肝豆状核变性）是一种继发于铜累积所引起的肝脏和神经损伤的常染色体隐性遗传病，由于转运铜的铜蓝蛋白生成减少，使过剩的铜在脑的基底核和肝中沉积，出现神经症状及肝硬化。 用青霉胺螯合铜尽管有毒性，但用于预防该病引起的损伤疗效很高，甚至在一小部分患者中纠正了肝硬化。 * 在血色素沉着患者中，利用静脉切开术除去部分铁离子可预防对肝脏、心脏、胰腺等器官的进行性损伤。家族性多发性结肠息肉有100%多发息肉的恶变风险，导致结肠癌的发生。切除结肠尽管不是常规疗法，但却可预防结肠癌的发生并挽救患者的生命。 * （六）人类基因组与法律、社会伦理 1）专利问题 提供缺陷型基因的人员在研究成果获得商业利益时是否有权要求给予报酬或拥有部份专利； 2）人类基因组顺序的公开利用问题 如何确定基因的好坏，一旦某人所谓 “次等”的基因被人获知，是否会受到歧视与不公正待遇； 3）保险公司是否有权获知投保人的基因资料，是否有权要求投保人进行某些敏感基因的测试； * 4）投保人的基因资料是否具有隐私权，可否拒绝保险公司，招聘单位，所在部门上级主管提出的获知基因资料的要求； 5）某些公司可能提出一些看似正当的理由，如工作环境不利于一些基因组顺序中存在某些“缺陷”的人员而拒绝他们的工作申请，尽管这些人员确有专长。 6）已经确定婚姻关系的配偶双方或即将踏入婚姻之旅的恋人是否有权获知对方基因组中自己感兴趣的基因组成； * 7）社会如何对待那些被认为具有“暴力”倾向基因型的成员； 8）雇员是否可以因为基因组“敏感”顺序而有权拒绝雇主或上级部门的工作调动与安排。 * * GWAS的国际数据库 美国国家生物技术信息中心（NCBI）已经开始建立网上数据库，收录已经发表的关联分析研究成果，方便研究人员检索 /sites/entrez?db=gap 1、功能克隆： （四）疾病相关基因的定位与克隆 从疾病出发，鉴定功能蛋白质，从蛋白质再鉴定、克隆致病基因的方法，称为功能克隆。 克隆（致病）基因的一种策略。 收集所要克隆的基因的蛋白质产物及其功能的信息，用以分离基因，并对基因进行定位。 * 性状（疾病） 蛋白质产物（生物学功能） 从氨基酸序列出发设计 DNA引物，从文库调取基因 得到基因序列 染色体定位 疾病 基因 功能 分析异常基因的产物（蛋白质）， 纯化蛋白质，进行氨基酸序列测定，据此推测可能的核苷酸序列，合成寡核苷酸探针，然后用探针从cDNA文库中筛选对应的编码基因。 从细胞中提取mRNA,建立含有大量 cDNA的集合体，并将它们连接、克隆到特殊的载体中，这个cDNA克隆的集合体就称为cDNA文库。 * 直到20世纪80年代，研究人类医学遗传学的科学家只能通过仔细分析患者疾病的病理生理学期望发现易感基因。血红蛋白基因突变引起血红蛋白病是第一个在分子医学遗传学水平定性的人类疾病。血红蛋白病特别便于研究，因为疾病的病理学可以定位于红细胞，相应的血红蛋白可以通过收集外周血得到。 绝大部分分子病、遗传性代谢缺陷（酶）病如白化病、苯丙酮尿症和黑尿病等，都是采取的这一策略。不幸的是，这种方法仅能用于有限的、可以直接测定生化缺陷的人类致病基因。 * 2、定位克隆 到20世纪80年代后期，现代分子医学遗传学强有力的手段，使仅通过图谱位置定位人类疾病易感基因成为可能，而不必借助任何功能信息。这种方法称为定位克隆。 疾病－染色体定位－基因序列－mRNA－蛋白质/生物学功能 * 又称为“逆向遗传学”，始于20世纪80年代后期 利用遗传连锁或细胞遗传学定位技术将致病基因定位于染色体的特定区带。 定位：通过连锁分析找出与目的基因紧密连锁的遗传标记在染色体上的位置。 克隆：从定位的染色体区段内分离克隆所要的基因，并进一步研究其功能。 * 疾病 遗传标记，染色体定位 基因 序列 mRNA cDNA 蛋白质产物 生物学功能 功能 疾病 基因 2、定位克隆 * 定位克隆有两个主要瓶颈，第一是应用细胞遗传学或连锁分析方法将基因定位于特定的染色体区域，第二是从该区域内所有可能候选基因中找出正确的基因。 定位克隆鉴定的第一批基因利用了特定基因座的染色体畸变。杜氏（Duchenne）肌营养不良（DMD）基因的克隆是一个重要