药剂学 教学课件 ppt 作者 常忆凌 主编 第13章注射剂与滴眼剂第二节.pptVIP

一、热原的组成与性质 1．定义 注射后能引起人体特殊致热反应的物质，称为热原。 热原是微生物的一种内毒素，存在于细菌的细胞膜和固体膜之间，是磷脂、脂多糖和蛋白质的复合物。分子量一般为1×106左右。 含有热原的注射液注人体内后，大约半小时就能产生发冷、寒战、体温升高、恶心呕吐等反应，严重者出现昏迷、虚脱，甚至有生命危险。 2．热原的性质 （1) 耐热性：热原在600C加热1h不受影响，1000C加热也不降解，但在2500C、30min；2000C、60min或1800C、3—4h可使热原彻底破坏。 （2) 过滤性：热原体积小，约为1～5nm，一般的滤器均可通过，但可被活性炭吸附。 （3)水溶性：由于磷脂结构上连接有多糖，能溶于水。 （4）不挥发性：热原本身不挥发，但在蒸馏时，可随水蒸气中的雾滴带人蒸馏水。 （5）其他：热原能被强酸强碱破坏，也能被强氧化剂破坏。 二、热原污染的途径 注射用水：是热原污染的主要来源。 原辅料 容器、用具、管道与设备等 制备过程与生产环境 输液器具 （一）从溶媒中带入 这是注射剂出现热原的主要原因，冷凝的水蒸气中带有非常小的水滴（称飞沫）即可将热原带入。制备注射用水时不严格或储存过久均会污染热原。因此，生产的注射用水应定时进行内毒素检查，药典规定供配制用的注射用水必须在制备后12小时内使用。 GMP规定注射用水宜用优质低碳不锈钢罐贮存，并在80℃以上保温或65℃以上保持循环或4℃冷藏，并至少每周全面检查一次。 （二）从原料中带入 原料质量及包装不好均会产生热原，尤其是营养性药物如葡萄糖、中药材提取物或存放过久的药材，污染后微生物增殖也会产生热原。另外，用生物方法生产的药品很易带入致热物质，如抗生素、水解蛋白、右旋糖酐等。 （三）从容器、用具和管道中带入 配制注射液用的器具等工作前没有洗净或没有灭菌，均易产生热原。所以操作前均应按规定严格处理、合格后方能使用。 （四）生产过程中污染 室内卫生条件不好、操作时间过长、装置不密闭、灭菌不完全或操作不符合要求、包装封口不严、输液瓶口不圆整或薄膜及胶塞质量不好等，均会在注射剂生产中带入细菌而产生热原。 （五）从输液器中带入 临床所用的器具如注射器、输液瓶、胶皮管及针头等均应洗净，及时消毒，否则可能被细菌污染而带入热原。 三、除去热原的方法 （一）除去药液中热原的方法 1、活性炭吸附法：即在配液时加入0.1-0.5%（溶液体积）的针用一级活性炭，煮沸并搅拌15分钟，即能除去大部分热原，而且活性炭还有脱色、助滤、除臭作用。但活性炭也会吸附部分药液，故使用时应过量投料，但小剂量药物不宜使用。 2、离子交换法： 热原在水溶液中带负电，可被阴树脂所交换，但树脂易饱和，须经常再生。 3、凝胶过滤法：凝胶为一分子筛，利用热原与药物分子量的差异，将两者分开。但当两者分子量相差不大时，不宜使用。 4、超滤法：超滤膜的膜孔仅为3.0-15nm，故可有效去除药液中的细菌与热原。 （二）除去器具上热原的方法 1、酸碱法：因热原能被强酸、强碱或强氧化剂等破坏，所以玻璃容器、用具及输液瓶等均可使用重铬酸钾硫酸清洁液浸泡以破坏热原。 2、高温法：注射用针头、针筒及玻璃器皿等，先洗涤洁净烘干后，再在180℃加热2小时或250℃加热30分钟以上处理破坏热原。 （三）除去溶媒中热原的方法 1、蒸馏法：利用热原的不挥发性来制备注射用水，但热原又具有水溶性，所以蒸馏器要有隔沫装置，挡住雾滴的通过，避免热原进入蒸馏水中。 2、反渗透法：用醋酸纤维素膜和聚酰胺膜制备注射用水可除去热原，与蒸馏法相比，具有节约热能和冷却水的优点。 四、热原检查法 （一）家兔发热试验法 热原检查目前各国药典法定的方法仍为家兔发热试验法，属限度试验。它是将一定量的供试品，由静脉注入家兔体内，在规定时间内观察体温的变化情况，如家兔体温升高的度数超过规定限度即认为有热原反应。具体试验方法和结果判断标准见2010年版《中国药典》二部附录。 本法结果准确，但费时较长、操作繁琐，不利于连续生产。 （二）鲎试验法 本法操作简单、结果迅速可得、灵敏度高。但本法对革兰氏阴性以外的内毒素不敏感，故还不能完全代替家兔发热试验法。常用于某些不能用家兔进行热原检测的品种，如放射性药剂等；也适用于生产注射药品时，检测中间产品是否污染热原。原理是利用动物鲎的变形细胞溶解物与引起热原反应的细菌内毒素之间可产生的凝胶反应，从而定性或定量地测定此内毒素。 测定方法： 1、取4支无菌、无热原带塞玻璃试管放于37℃水浴中，向每支试管中加入0.2ml鲎试剂。 2、向第1支试管内加入0.9%NaCl液0.2ml，作阴性对