新不对称合成.ppt

Felkin-Anh模型 反应过渡态采取图中所示交叉构象，其中α-C上最大基L与C＝O平面垂直。反应时Nu-从（M）和（S）基之间按109O方向进攻羰基，形成优势产物。 氢键或螯合控制的加成反应 应用举例： 抗艾滋病药物efavirenz的合成 不对称α-烷基化反应 为使羰基化合物产生烯醇结构，须使用Lewis碱作促进剂。 （1）足够碱性。 （2）一定的空间位阻。 抗癫痫新药Pregabalin的合成: Pregabalin为美国Warner-Lambert Co.研制的一种新型抗癫痫药物,目前正处于II期临床试验中。 该药物的一种重要的手性合成路线中，即采用了不对称α-烷基化，来构建药物手性中心。 应用举例： （2）不对称氢化反应 在手性药物分子及有关化合物的合成中，氢对sp2碳的不对称加成反应即不对称氢化反应(包括：化学还原反应)是最实用的。 不对称氢化反应及有关还原反应是将碳原子的sp2轨道变为sp3轨道(四面体)，共有下列三种形式，并且伴随有一个至两个新的不对称手性中心的生成。 近年来，不对称氢化反应的研究与发展在诸多的反应中一直处于领先地位。 由孟山都公司开发成功的L-多巴合成，应用不对称氢化反应得到94%的对映体过量，底物/金属催化剂比可达到20000：l 。 据统计在己工业化的不对称反应应用实例中，不对称氢化反应约占到70%。 碳碳双键的不对称催化 途径：多采用手性催化剂，手性催化剂配体大都为双齿膦配体。研究较多的底物为烯酰胺，取代丙烯酰胺和烯丙醇等。 （S）-萘普生的不对称氢化： 产率92%；97% ee 萘普生 酮的不对称还原 途径：1）使用手性氢负离子还原剂； 2）底物诱导的不对称还原； 3）使用手性氢化催化剂； 4）酶或微生物还原 使用手性氢负离子还原剂 R-BINAL-H对不饱和酮还原反应的过渡态 左上图：良好的手性氢负离子还原剂R-/S-BINAL-H。对不饱和酮和芳酮的还原反应具有很高的对映选择性，且产物构型容易预测。R是体积较大的不饱和基团。以R型为手性还原剂时，氢负离子从羰基的Si进攻。 酮的不对称还原 使用手性氢负离子还原剂应用 缺点： R-/S-BINAL-H对饱和酮的还原选择性却很不理想。一些手性有机硼化物可弥补这一不足。 酮的不对称还原 底物诱导的不对称还原 酮的不对称还原 了解不对称合成的意义 掌握不对称合成中几个常用术语的涵义 了解不对称合成的原理和基本方法 掌握几个重要的不对称合成反应 【基本要求】 不对称合成的涵义、原理和基本方法 【重点难点】 第9章 不对称合成 Chapter 9 Asymmetric Synthesis K. Barry Sharpless Ryoji Noyori William S. Knowles The Nobel Prize in Chemistry 2001 "for their work on chirally catalysed hydrogenation reactions" "for his work on chirally catalysed oxidation reactions" 1 不对称合成的意义 D-葡萄糖 L-氨基酸 自然界的手性分子绝大多数是以单一对映异构体的形式存在的，如糖是D-构型的，氨基酸则是L-构型的。由这些单一构型的有机小分子所形成的生物大分子如酶、核酸等因而也是具有手性的。生物大分子的这种不对称性一方面决定了它们在进行各种生化反应时具有极高的立体专一性，另一方面对外来的、互为对映异构的化合物则表现出识别能力的差异，因而体现出不同的生理活性。当对映异构化合物以某种特定的用途，如作为治疗药物使用时，对映异构体所表现出的生理活性可能很不相同，甚至截然相反。 (S, S)-异构体的甜度是蔗糖的200倍，而其他异构体却呈苦味 治疗帕金森氏综合症的有效药物 不能透过血脑屏障而产生严重的副作用 会导致失明 治疗孕妇的早期妊娠反应 具有强烈的致畸活性 2 Basic Information 对映体和手性 1848年Pasteur得到的 酒石酸盐晶体 生活中的镜像 生活中的对映体 镜象 井冈山风景 桂林风情 左右手互为镜象 在立体化学中,不能与镜象叠合的分子叫手性分子,而能叠合的叫非手性分子. 镜象与手性的概念 一个物体若与自身镜象不能叠合,叫具有手性. 左手和右手不能叠合 左右手互为镜象 在有机化学中,凡是手性分子都具有旋光性(有些手 性分子旋光度很小);而非手性分子则没有旋光性. R-乳酸 S-乳酸 如 构型