第八章 抗生素2002.pptVIP

结构特点 母核由β-内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成 二个环的张力都比较大 结构特点 易受亲核或亲电试剂进攻，使β-内酰胺环破裂 –环中羰基和氮的孤对电子不能共轭 –来自细菌则产生药效 –来自其它情况则导致失效 发现 第一个用于临床的抗生素 ??由青霉菌的培养液中分离而得 细心与协作精神的胜利 ??青霉素的发现始于一个现象的意外观察，而我唯一的功劳仅是没有忽视观察。 ??A. Fleming 细心与协作精神的胜利 细心与协作精神的胜利 ??化学家和经过生物学训练或具有生物学知识的行家之间的合作是非常关键之处，这也是在此之前对大批已知抑制剂的研究成果甚少的原因之所在。 Florey 性状 有机酸（pKa 2.65～2.70） 不溶于水，可溶于有机溶媒（醋酸丁酯） –常用钠盐或钾盐 ??水溶液在室温下易分解 ??用粉针，注射前新鲜配制 稳定性 1 强酸性 2 弱酸性 3 碱性或酶 4 胺和醇 强酸性 弱酸性  碱性条件或酶  胺和醇  胺和醇向β-内酰胺环进攻–生成青霉酰胺–和青霉酸酯 注射给药 ??不能经口服给药 –胃酸导致β-内酰胺环开环和侧链水解 –失去活性 ??只能注射给药 作用机制 细菌细胞壁 ??包裹在细胞外面的一层刚性结构 –决定着微生物细胞的形状 –保护 不因内部高渗透压而破裂 细菌细胞壁成分 ?主要成分粘肽 ?网状结构的含糖多肽 ?由N-乙酰胞壁酸，N-乙酰葡萄糖胺和多肽线型高聚物经交联而成 细菌细胞壁的合成 细菌细胞壁的合成 β-内酰胺类抗生素的作用部位 ??抑制粘肽转肽酶 –不能进行转肽反应 –阻碍细胞壁的形成 ??导致细菌死亡 青霉素和粘肽的末端结构类似 取代粘肽的D-Ala-D-Ala，竞争性地和酶活性中心以共价键结合 构成不可逆的抑制作用 C-３位乙酰氧基和C-2-C-3双键以及β-内酰胺环形成一个较大的共轭体系，当受到亲核试剂对β-内酰胺羰基的进攻时，C-3位乙酰氧基是一个较好的离去基团带着负电荷离去，导致β-内酰胺环开环，Cephalosporins失活。 Cephalosporin C-3位的乙酰氧基进入体内后，易被体内的酶水解，而代谢失活。 Cephalosporin C的结构特征分析 β-内酰胺抗生素的作用机制 细菌细胞壁的结构 β-内酰胺抗生素的作用部位与选择性 β-内酰胺类抗生素作用于细菌细胞壁，而哺乳动物无细胞壁，因而β-内酰胺类抗生素对哺乳动物没有影响，其作用具有选择性。此外， G+比G-的细胞壁粘肽含量高，因此对G+的活性比较高，抗菌谱较窄 青霉素的吸收和排出与延长作用时间的方法 注射给药后，迅速吸收，同时很快以游离酸的形式经肾排出。为了延长其作用时间，可将青霉素和丙磺舒合用，也可将其和分子量较大的胺制成难溶性盐，也可将其羧基酯化。 青霉素的临床应用 主要用于革兰氏阳性菌，如链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等引起的全身或严重的局部感染。 青霉素的过敏反应 β-内酰胺抗生素在临床使用时，对某些病人中易引起过敏反应，严重时会导致死亡。β-内酰胺抗生素的过敏原有外源性和内源性，外源性过敏原主要来自β-内酰胺抗生素在生物合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质；内源性过敏原可能来自于生产，贮存和使用过程中β-内酰胺环开环自身聚合，生成的高分子聚合物。 青霉素的过敏源 Benzylpenicillin中过敏原的主要抗原决定簇是青霉噻唑基，由于不同侧链的Penicillins都能形成相同结构的抗原决定簇青霉噻唑基，因此Penicillins类抗生素之间能发生强烈的交叉过敏反应。  半合成青霉素 为了克服青霉素G的不稳定性、抗菌谱窄、过敏反应和耐药性等缺点，开展了半合成青霉素的研究。青霉素的结构改造是半合成的起点。青霉素酰胺侧链很重要，它可增加对酶或酸的稳定性，或扩大抗菌谱，降低与蛋白的结合率，游离酸基的酯化可改变吸收和溶解性质。  半合成青霉素的分类  耐酸的半合成青霉素 耐青霉素酶的半合成青霉素 广谱的半合成青霉素(G+,G-) 耐酸的半合成青霉素 根据青霉素V侧链酰胺?碳具有吸电子基能耐酸的启示，合成了它的一些同系物。例如，喷沙西林、丙匹西林和叠氮西林都能耐酸，不易被胃液破坏，适于口服 上述耐酸青霉素的酰胺侧链的?碳都具有吸电子基，由于吸电子基的诱导效应，阻碍了电子转移，不能生成青霉二酸，故对酸稳定 耐青霉素酶的半合成青霉素 苯唑西林钠(Oxacillin Sodium) 耐酶半合成青霉素的设计原理 人们发现侧链含三苯甲基时，对青霉素酶稳定。人们设想可能是由于三苯甲基有较大的空间位阻，阻止了化合物与酶活性中心的结合。又由于空间阻碍限制