2型糖尿病遗传学 – 预防和治疗的未来前景.ppt

2型糖尿病遗传学 – 预防和治疗的未来前景 公元1世纪Aretaeus 将这种疾病命名为“diabetes” 1936年 Himsworth指明 1型和2型糖尿病的区别 2010年糖尿病主要分型所占比例 非自身免疫性糖尿病的遗传学 根据遗传病因学，各型糖尿病的发病年龄 病例临床诊断为糖尿病的2月龄女孩 女孩 3/3, 出生年龄39周零6天, 生于2003年 出生体重 3,290 g, 出生身长 52 cm 2月龄时诊断为糖尿病 血糖值: 48 mmol/l, 酮症酸中毒; pH: 6.86. 用胰岛素泵治疗: 0.5 IU/kg/day. 血糖监测：白天 12 次， 晚上1-2次 2006年10月 (3.9 岁) 予以胰岛素 0.5 IU/kg/天 ， 代谢状况良好 (HbA1C 7.0 % [DCCT]) 遗传学检测前的代谢状况 自身抗体阴性 (抗GAD) C-肽14 pmol/L 血糖 6.1 mmol/l HbA1C 7.0 % DCCT 体重20 kg 遗传学检测提示编码KIR6.2的基因KCNJ11有位点突变（Arg201His） 改用磺脲类促泌剂（格列苯脲）治疗 应用磺脲类治疗前的代谢状况： 自身抗体（抗GAD)阴性 C-肽 14 pmol/L, 血糖 6.1 mmol/l HbA1C 7.0 % (DCCT) 体重 20 kg 遗传学检测后的治疗方案： 格列苯脲0.35 mg/kg/day x 2 (14 mg/day ，2007-01) 一周后终止胰岛素治疗 磺脲类药物治疗后的代谢状况 C-肽 1,585 pmol/l, 血糖 3.1 mmol/l HbA1C 6.2 % (DCCT) 在Viborg 医院，将胰岛素改用口服磺脲类药物（格列苯脲）治疗后的情况 激活 KCNJ11 (Kir6.2)突变 糖化血红蛋白水平的降低与治疗方案的转变（将胰岛素改为磺脲类药物治疗）有关 病例:34 岁男性， 1970年3个月龄时诊断为糖尿病 初诊为 PNDM, MODY 或T2D 的患者中，有些可能是INS 突变引起的 新生儿糖尿病的遗传学病因 基于 400 个英国病例 永久性新生儿糖尿病的诊断性检测：何时做以及为什么做？ 对于小于6个月龄就诊断为糖尿病的所有患者，不管现在多大年龄，均应考虑予以遗传学的诊断性检测。 患者曾经口服磺脲类降糖药血糖控制很好，尽管目前依赖胰岛素治疗 根据遗传病因学，各型糖尿病的发病年龄 疾病的遗传特征 欧洲白人中的青壮年糖尿病 (15-30 岁) “糖尿病的诊断具有特异性” 中国人中的青壮年糖尿病 (15-30 岁) “糖尿病的诊断具有特异性” 青少年中的成年发病型糖尿病 (MODY) 单基因遗传糖尿病 常染色体显性遗传 至少两代家族发病史, 理论上为3代的家族史 诊断年龄常25岁 家中至少1位 甚至理论上 ≥ 2 位的成员患糖尿病 非胰岛素依赖型糖尿病 不需胰岛素治疗、诊断后至少3年都存在可测得的C肽水平 青少年中的成年发病型糖尿病 (MODY)的遗传学病因 MODY2 是由葡萄糖激酶基因（GCK gene）突变引起的 一个有 GCK I404fsdelAT 基因突变的MODY家系 M139-1和 M139-2在应用胰岛素治疗6年后中止，未发现血糖水平的任何改变 遗传学诊断性试验:为何做? 葡萄糖激酶 (MODY2) 保证儿童安全停止治疗 由于杂合子的 葡萄糖激酶（GCK）变异，出现血糖升高的患者妊娠后的结果 巨大胎儿和生产风险增加 这种胎儿的出生体重主要因为胎儿的基因型而发生改变， 和母体用胰岛素来控制血糖无关 为了发现胎儿过度生长，可考虑行一系列的腹部超声探测胎儿的检查 给予胰岛素强化治疗和/或38周时行引产术 MODY3（HNF1A）的B细胞内葡萄糖的能量代谢 一个有 HNF1A Glu234STOP突变的MODY家系 M17-20: 1997年开始胰岛素治疗，当时38岁 44岁时, 中断胰岛素治疗 并开始应用甲苯磺丁脲 500 mgx1 2004年10月， HbA1C 5.9% 唯一的主诉是频发的低血糖。 磺脲类和二甲双胍在 2 型糖尿病 和 MODY3 型糖尿病患者中的效果比较– 双盲交叉研究 MODY3 患者虽有静脉糖耐量的受损但对磺脲类药物反应正常 诊断性试验: 为何做?HNF1A: 预防并发症 青壮年糖尿病的诊断 诊断 MODY – 总结 用诊断标准、临床资料以及 非遗传性检查 来初步判断 遗传学检测来确诊: 判定 MODY, 确定亚型，从而有助于指导患者治疗和判断预后。 但是….相当贵! 建议只在此项检测有可能改变治疗方案的基础上才做 做哪一项基因的检测，应参考临床上考虑哪个基因的可能性大