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比阿培南合成 工艺研究 报告人：曾垂坤 组 员：何珊珊 许治 李向玉 吴桂兵 比阿培南介绍 目录 比阿培南介绍 碳青霉烯类抗生素介绍 比阿培南合成工艺研究 比阿培南介绍 通用名称：比阿培南 商品名称：安信 分子式 ： C15H18N4O4S 分子量 ： 350.40 形状 ： 白色或类白色粉末 作用机制：抑制细胞壁的形成 比阿培南是新的碳青霉烯类药物，具有广谱的抗菌活性，临床上广泛应用于对比阿培南敏感的革兰阳性需氧菌和厌氧菌引起的急慢性感染。 碳青霉烯类药物介绍 碳青霉烯类药物介绍 1.亚胺培南西司他丁钠（商品名：泰能）是美国默沙东公司在1979年研制成功。 2. 美罗培南是由日本住友制药公司与英国I-CI 制药公司开发，1994年在意大利上市。2019年进入我国市场，是国家医保乙类用药。 3.帕尼培南倍他米隆（克倍宁）是日本三共株式会社研制的品种，1994年3月上市。2019年在中国上市。 4.比阿培南 是由Wyeth-lederle实验室研发的新型碳青霉烯类抗生素，于2019年11月在日本上市。2019年先声药业在中国首家上市，商品名：安信，是国家医保乙类用药。 碳青霉烯类药物介绍 碳青霉烯类抗生素是抗菌谱最广，抗菌活性最强的非典型β-内酰胺抗生素，因其具有对β-内酰胺酶稳定以及毒性低等特点，已经成为治疗严重细菌感染最主要的抗菌药物之一。其结构与青霉素类的青霉环相似，不同之处在于噻唑环上的硫原子为碳所替代，且C2与C3之间存在不饱和双键；另外，其6位羟乙基侧链为反式构象。研究证明，正是这个构型特殊的基团，使该类化合物与通常青霉烯的顺式构象显著不同，具有超广谱的、极强的抗菌活性，以及对β-内酰胺酶高度的稳定性。 比阿培南合成工艺研究 一、逆合成分析 比阿培南合成工艺研究 二、后环合法路线 (a):(i-Pr)2NEt,MeCN, -5 0C ;(b):H2(4kg/cm3),10％Pd-C, THF-H2O (1:1),rt ;(c): EtOCH =NH2Cl,0.1 M phosphate buffer (pH7.0);lM NaOH,0 ℃;(d):HP-40 column, acetone-H2O(3:97); e:lyophylization J. Org. Chem. 1992,57(15):4243—4249． 先合成侧链双五元环中的一个吡唑烷2，然后与母核1缩合得到中间体3，再经过钯碳催化氢化脱去对硝基苄基和两个对硝基苄氧羰基，再进行第二个五元环的环合得到目标产物比阿培南（化合物4）。 此路线的优势是路线短，但由于后合环的收率较低，造成母核损失较大，成本过高。 比阿培南合成工艺研究 三、侧链对接法路线 J. Org. Chem. 2019, 63, 8145-8149 i:(i-Pr)2NEt,MeCN,acetone,DMF; ii:Zn dust,0.35M phosphate buffer solution(pH5.6). 先合成双五元侧链2，再与母核1缩合得到中间体3，再经过脱去对硝基苄基保护基得到目标产物比阿培南（化合物4）。整个反应过程条件温和，没有使用高毒溶剂，在工艺上实现容易，与前一条路线相比，虽然路线加长了，但由于母核的收率很高，故成本降低很多，很容易实现工业化 比阿培南合成工艺研究 四、比阿培南母核合成工艺 1.分子内卡宾插入反应路线 [1]J.Org.Chem,1992,57,4243-4249. [2]《精细与专用化学品》2019年20卷8期：28-35 比阿培南合成工艺研究 四、比阿培南母核合成工艺 反应条件： a:Zn dust,THF； b:imidazole,THF,rt; c:10% citric acid, rt; d:Mg(O2CCH2CO2PNB)2, MeCN,60℃； e:concd. HCl,MeOH,rt; f:p-C12H25C6H4SO2 .N2-,Et3N,MeCN,rt; g:(C7H15CO2)2Rh,EtOAc,80℃； h:ClP(O)(OPh)2,(i-Pr)2NEt,MeCN,-10℃. [1]J.Org.Chem,1992,57,4243-4249. [2]《精细与专用化学品》2019年20卷8期：28-35 1.分子内卡宾插入反应路线 通过Reformasky反应引入1β-甲基，在碱性条件下得到羧酸，然后与丙二酸单对硝基苄酯镁盐反应得到对硝基苄酯，再与重氮酸盐作用生成重氮化合物，通过分子内卡宾插入反应实现环合，该方法的优点是反应条件温和，容易制备，缺点是合成路线长，总收率低于50%。 比阿培南合成工艺研究 四、比阿培南母核合成工艺 2.分子内Dieckmann缩合反应路线 J.