非酒精性脂肪肝 动脉粥样硬化 细胞膜保护.ppt

Chouyanggan-40 小结 非酒精性脂肪肝是全身性疾病，其损伤发病机制是胰岛素抵抗基础上发生的慢性氧化应激损伤，表现为全身包括内皮细胞、肝细胞等多种脏器的膜损伤及相关功能不全，肝外恶性肿瘤、冠心病是其最主要的死因，肝病相关死亡比例小，但对生活质量影响重大 PPC作为膜损伤修复剂具有靶向特点，这是由其化学特性所决定的，其修复功能可以对动脉斑块和心脏血供具有改善作用，但治疗剂量需加大，值得内分泌、心血管临床医师去探讨研究 * 膜结构上蛋白的功能 * * * * * * * * * * * * * * * 非酒精性脂肪肝/动脉粥样硬化/细胞膜保护 讲者：何方平 医学博士，主任医师、副教授、硕士研究生导师 一附院肝病中心副主任/ 肝病科主任 专业方向：消化肝病 专家门诊：每周一、四上午 地点：新医大一附院门诊三楼内科诊区 肝病/肝移植门诊 脂肪肝目前已经出现超越病毒性肝病的趋势，是二十一世纪肝病领域面临的新挑战 非酒精性脂肪肝对动脉硬化的意义强于对肝硬化的意义 非酒精性脂肪肝已成为消化、内分泌、营养、心血管等多学科共同关注的焦点 非酒精性脂肪性肝病 非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是一种近年来逐渐被广泛认识的慢性非良性肝脏疾病 是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综合征，是全身氧化应激失平衡在肝脏的局部表现 包括单纯性脂肪肝SFL、非酒精性脂肪性肝炎Nash和肝硬化Cirrhosis。 非酒精性脂肪肝的胰岛素抵抗 胰岛素是能量稳态、糖脂代谢及血管内皮功能的调节激素 IR与能量稳态 IR为食物利用受限/能量需要↑时利于存活的能量节俭机制 IR使脂肪作为能量储存，减少能量消耗 多吃少动，内脏型肥胖是引起IR最重要环境因素 基本的代谢缺陷及血管功能失调 脂解↑：肝内脂肪62-82%来自AT释入血浆FFA 葡萄糖清除↓:葡萄糖利用较正常人减少50%，类似于控制良好的T2DM 反应性高胰岛素血症 内皮功能不全，血管舒张功能受损 NAFLD的循环功能不全 肝内微循环改变 肝窦内皮细胞、筛孔的数量、大小改变通过餐后CM残粒↑，引起脂质代谢异常，并诱发动脉硬化 窦周纤维化形成，DM患者可出现进展型糖化终末产物（AGES）诱致的Diabrtic Hepatosclerosis NAFLD的全身血管内皮功能不全 血流介导致血管舒张下降（flow-mediated vasodilation,FMV）,NAFLD尤为明显。 颈动脉内—中膜（IMT）增厚（脂肪/纤维组织浸润），IMT≥1.1mm者与冠心病关系密切 NAFLD与动脉硬化形成的关系超过其与MS表型的相互关系 NAFLD/NASH 10年预测心血管事件的可能性升高,心血管疾病的危险性可先于肝衰竭之前,NASH伴心血管疾病的死亡率较NASH引起的代谢性肝硬化的死亡率为高 FMV 下降/INT升高与肝纤维化的程度密切相关 NASH促进动脉粥样硬化进展 内皮细胞损伤 胶原糖基化 LDL、RTL 高血压 氧化应激 吸烟 感染 炎症反应与增殖 白细胞 血小板 平滑肌 胰岛素 内皮C 血小板聚集及粘附 高胰岛素-PKC-生长因子：增殖反应 炎症因子：CRP、SAA 细胞因子：IL、TNF 、 VW 黏附分子：ICAM、VCAM 血小板聚集：各种血管因子、前列腺素 AS形成 巨嗜细胞吞噬脂质 血管平滑肌细胞移动 局部血栓形成 纤维斑块、钙化 NAFLD 动脉粥样硬化 启动的标志 内皮功能不良 脂肪肝与动脉粥样硬化 内皮功能不良、动脉粥样硬化启动的明确信号，早期干预时机 预防：其对心血管疾病具有远期预测意义，NAFLD是心血管疾病的独立危险因素 NAFLD患者生活质量明显降低，类似于原发性胆汁性肝硬化 NAFLD的临床意义 多烯磷脂酰胆碱胶囊的人体药物代谢及分布 放射性示踪提示PPC经淋巴和血液被运到肝脏，与肝窦内皮细胞膜和肝细胞膜、细胞器膜结合，发现相当数量也存在于肾脏、肠粘膜，表皮、睾丸和内分泌腺（唾液腺，胸腺和甲状腺）。有全身横纹肌分布的迹象 其血浆半衰期约30小时，体内代谢半衰期为59天， （此提示，大部分PPC参与了人体自身代谢） 经反复给药后，18%~22%的所给必需磷脂量被肝脏吸收 THE “ESSENTIAL” PHOSPHOLIPIDS　AS　A MEMBRANE THERAPEUTIC PPC生物活性——参与生物细胞膜的构成 多烯磷脂酰胆碱可参与所有生物膜的基本结构成分，它存在于机体所有单层和双层膜中：如脂蛋白的单层膜，以及红细胞、肝细胞、脾、肌肉、肺和胃粘膜以及血管内皮细胞膜的双层膜结构