包公藤甲素类似物的合成-药学学报.pdfVIP

948 药 报 ． PharmaceuticaSinica19ql；26(12)：948-952 包公藤甲素类似物的合成 杨靖华 谢晶曦 (中国 学科学院药物研究所．北京 100050)． 包公藤甲素 (简称包甲素)系从包公藤茎中分离的一个新生物碱…，其结构为 2一羟基 一 6fj一 乙酰氧基 一JV一去甲托品烷 (I) ，为一强效M一胆碱受体激动剂，已用于青光眼 治疗 。项中 等已报道 了不同的合成方法，合成品为外消旋体，合成步骤长、收率很低。 NH OH NH 枷 枷 ) 3 目前所知的托品类生物碱(2)如阿托品，山莨菪碱、东莨菪碱等均具有抗胆碱活性，而 包甲素则与此相反，具有拟胆碱活性。这种生物活性的显著差别是与它们的结构差异密切相 关的 我国学者陈泽乃5’、陆阳…6、何虎明㈩等就其构效关系已作了一些探索。我们推测包 甲素拟胆碱有效基团可能有两个，其一为具有乙酰胆碱式的片段，如_3式：另一是具有一定 I f } 空间要求的片段 RCH—CH—NH (R为0H戎供电子基团) 鉴于全合成包甲索步骤冗长， 各步收率很低，因而合成其类似物和简化物以寻找具有同等或更强拟胆碱活性的化合物，并 研究其构效关系是很有意义的。作者以不同于何晚明的方法合成 了6一乙酰氧基一Ⅳ～去 甲托品烷 (5)，并测定其理化常数和光谱数据．合成路线见路线图 l。还合成了6 一乙酰氧 基一Ⅳ一去甲托品烯一2(I2)及6 一乙酰氧旗 一．2／i、3一二羟基托品烷 (10)，合成路线 见路线图2。 以6一 乙酰氧基托品酮为原料，经催化加氢得67／一乙酰氧基托品烷 (4)，用氯甲酸三 氯乙醇 酯脱 甲基 ’得产物 5，为油状物，其苯 甲酸盐 mp139～41℃，溴氢酸盐 mp 154～6℃ 。 NCH3 NCH， PrO2／H2 1，CICO2CHzCCI3 2．HOAe+ Zn Ac0 O AeO AcO 4 5 Scheme1．Routeofsynthesis． 以6口一乙酰氧基一3oc一羟基托品烷为原料，先制得对 甲苯磺酸脂6的盐酸盐，此盐 在collidine或二乙二醇二甲醚中用KOH脱对甲苯磺酸时未得到预期产物 7，而生成氯取代 物9，只有用6的游离碱在同样条件下反应才得到 7及少量异构体8。此混合物不加分离用 氯甲酸三氯乙醇酯脱甲基，得脱甲基混合物，当制备其溴氢酸盐时，首先结晶出2一烯物l2 本文 FI990年 I1月29目收到 本研究得到国家 自然科学基金资助 药学学报 ActaPharmaceuticaSinica1991：26(12J：948～952 949 的溴氢酸盐，mp228--230℃，另一 3一烯异构体因量少正在分离中。2一烯物 l2的双键位 置是用 500MHz核磁共振氢谱双照射技术确定的。当照射C 一H ( 5．03)时， 4．16和 2．45峰增益，其它峰未见变化：照射 4．45峰时， 6．00和 2．45峰增益：照射 4．16峰 时， 5．03和 3．23峰增益：照射 6．00峰时， 5．76和 4．45峰增益。从双照射的结果可 确定，与C 一H密切相关的 4．