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原料药中试可能出现的共性问题及解决办法 原料药工艺开发完成实验室小试阶段后，一般都需要经过必要的中试放大，从而将工艺推向工业化生产。这个阶段积累的数据，能更好的指导之后工业化生产。当然，小试阶段对工艺参数的研究及对工艺的理解是中试放大的重要基础。因此，小试阶段能够做到对今后中试放大的充分理解，将会为之后的放大生产做好充足的准备。 下面就和大家分享一些小编在工艺放大方面的一些经验以及大家可能存在的一些共性问题，欢迎大家指正。 设备方面的问题 小试工艺开发过程中，一般只会使用到玻璃材质的设备及仪器。但是，工艺放大时，一般的设备材质分别为搪瓷或者不锈钢材质。这就需要结合自身工艺进行反应设备的选择，比如：强酸条件的反应就不能使用不锈钢材质的反应釜进行反应；搪瓷材质的反应釜，在操作的过程中就应该避免使用金属器具，以避免破坏搪瓷镀层。  设备体积增大的同时，也会对温度的传导、搅拌效率等方面带来一定的影响，所以在小试开发阶段也需要设计相应的模拟实验进行一定的预测。  物料转移方面，小试阶段就是举手之劳。而在工业化生产中，无论是加料还是转釜都需要相应的设备。这就需要在小试阶段进行考虑，是拿到固体转移还是液体直接转移。如果考虑固体转移，就需要对固体质量、收率等进行详尽的研究；假如是液体转移，那么相应物料溶解度的问题就是必须要研究的，尤其是不同温度下的溶解度，从而避免在不同温度下溶解度的变化导致管路的堵塞；液体在趁热转移的时候，溶质为低熔点的物料尤其需要注意，因为溶剂的存在，会影响到熔点的变化，即使在观察窗口看到物料澄清，若溶剂量不足，部分熔融的物料在转移时由于温度的降低会迅速析出堵塞管道，同时也会造成收率的极大损失。 物料级别的影响 小试开发阶段，为了避免更多的干扰，都比较喜欢选择纯度高、水分少的溶剂及物料进行研究。但是，有些物料的级别是在生产中很难买到、或者成本根本无法接受的。因此，在小试开发阶段最好还是使用市场上供应充足的物料进行开发。  当然，有些工业级的物料在使用上会有意想不到的好效果。小编之前在做一个无水反应时，需要用到干燥盐酸气，但是小试前期又不愿意花成本购买盐酸气体，就用自制盐酸气干燥后使用。由于盐酸气本身就非常爱吸潮，无论如何干燥都无法避免水解杂质的产生。在工艺开发后期，采购工业级的干燥盐酸气，之前遇到的问题就迎刃而解了。  因此，建议在开发工艺的任何阶段都最好使用接近或者工业上容易采购到的试剂盒物料进行开发（这里指的是一般物料），如果物料性质不稳定有需要大量使用，也可以要求供应商进行分装，这些都是非常容易实现的。 温度控制方面的问题 随着将工艺推向中试放大阶段，从物料使用量及反应釜体积都会呈线性增长的趋势。但是对于需要加热或者降温的反应，由于反应体系的增大或者体系粘度的不同，导致温度的传导不会呈现线性的变化。一方面会影响反应的进程，另一方面会影响到物料的稳定性。  对于反应进程，可以通过控制内温达到反应触发的温度，小试阶段也可以设计反应动力学的试验，以更好的判断反应触发的温度及反应完成时间。  物料稳定性方面是需要重点注意的，由于体系增大等因素会影响热传导，可能会造成局部温度过高。而且，物料在固体状态下与溶液状态下的稳定性会存在一定差别，这就需要在小试阶段对物料进行溶液状态下的稳定性考察，以避免在升温阶段导致局部温度过高，产生物料降解等副反应。  进行溶液状态下物料稳定性研究的另外一方面的必要性是，由于操作工人素质的参差不齐，难免会出现一些非反应自身引起的意外状况，比如：自己这一班岗需要进行降温及后处理操作，为了将后处理操作交于下一班同事进行，在降温过程中会故意将冷却液阀门关小，从而延长降温时间至下一班岗，期间如果出现物料降解或者反应过头等状况是很难追溯的，所以还是多一手准备为妙。 减压浓缩方面的问题 减压浓缩是原料工艺中非常常用的后处理手段，但是浓缩完毕后物料呈现的状态和体系，小试阶段和中试生产是有比较大的差别的。  小试阶段甚至到公斤级的放大，都可以使用旋蒸仪进行减压浓缩操作，此时真空度及减压浓缩至干的状态都是基本可以保证的。而在工业化生产中，由于管路的长度及设备自身的状态，真空度很有可能无法达到小试实验室中那样的高度；另外，生产中减压浓缩是直接在反应釜中进行，浓缩至基本无液体流出时，体系也不会向小试那样干燥，并且还是会有一定的溶剂残留在体系中。如果在小试阶段不考虑到上述情况，可能会出现： 1、减压浓缩的效率很降低； 2、无法实现实验室阶段的工艺操作； 3、影响收率； 4、杂质体系变化或者杂质增多等。  针对上述可能会产生的问题，在小试阶段就需要设计相应的试验进行考察。  假如反应溶液为高沸点或者是粘滞系数很大的溶剂，那么就需要考虑是否采用其他的后处理手段替代减压浓缩。如果用到醋酸这种粘度较大的溶剂，也