HDAC抑制剂研究进展-樊后兴精编PPT课件.ppt

展望 HDACi可以增加细胞内组蛋白及非组蛋白的乙酰化程度，提高p21，p53等基因的表达水平，进而达到抑制肿瘤细胞的增殖，诱导肿瘤细胞分化及凋亡的目的。肿瘤细胞要比正常细胞对HDACi敏感得多。SAHA 于2006年的成功上市，以及目前有多个HDACi处于临床研究阶段，均能够有效抑制多种实体瘤， 同时HDACi与多种化疗药物联合用药，也展现出良好的协同治疗效果，且在有效抑制剂量范围内的低毒性，已使HDACi成为一种具有广泛应用前景的靶向抗肿瘤新药。 值得关注的是，新型的特异性的HDAC抑制剂已被发现，但这种特异性抑制剂是否具有更好的肿瘤杀伤效果有待于进一步证实。 Histone deacetylase inhibitors组蛋白去乙酰化酶抑制剂 樊后兴 Contents 简介 组蛋白去乙酰化酶研究进展 展望 染色质由DNA,组蛋白和非组蛋白构成。核小体是染色质的基本重复单位,由组蛋白H3,H4,H2A,H2B构成的八聚体及位于核小体外部的组蛋白H1和缠绕在其外的含146个碱基对的DNA构成。 组蛋白的乙酰化状态对于基因转录具有重要调控作用 ,研究表明转录活性高的部位其核小体中组蛋白的ε-赖氨酸处于高乙酰化状态 而转录处于相对静止部位的组蛋白则呈低乙酰化状态 。 简介 组蛋 白的乙酰化状态由两类酶来决定 ,即组蛋白乙酰转移酶（histone acetyltransferases, HAT)和组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase, HDAC). HATs将疏水乙酰基转移到组蛋白N端赖氨酸残基,中和一个正电荷 ,使 DNA与组蛋白之间的静电引力减小 ,二者之间的相互作用减弱 ,染色质重塑为转录活性结构 ,DNA易于解聚、 舒展 ,有利于转录因子、 调节因子复合物和 RNA合成酶与 DNA模板相结合 ,激活基因转录。相反 , HDACs功能相反 ,抑制基因转录。 在正常生理状态下 ,这两类酶对组蛋白乙酰化作用的调控处于平衡状态 。而细胞在发生转化的状态下 ,HDAC的活性明显增强 ,使得原有的基因表达平衡状态被打破 ,导致一些影响细胞增殖和调控细胞周期的分子表达失衡 ,进而导致细胞癌变。 研究证实，HDAC的活性与癌症的发生有关。当HDAC过度表达并被转录因子募集，就会导致特定基因的不正常抑制，从而导致肿瘤，如急性粒细胞白血病被认为部分归因于早幼粒细胞白血病蛋白/维A酸受体α融合蛋白对HDAC的非正常募集。 另Gu等报道，当HDAC过度表达时，也会抑制生物体内天然的肿瘤抑制因子例如p53的基因表达。 同时相应的，HDAC抑制剂会使染色质组蛋白乙酰化水平提高，因此导致特定基因激活表达，相应地导致细胞的末端分化或癌细胞的凋亡。 HDAC与肿瘤的发生 HDAC的分类---根据与酵母菌HDAC的同源性 III 型 保守 的NAD+(烟酰腺嘌呤二核苷酸)依赖型，与酵母Sir2家族具有同源性，且对I,II型HDACi不敏感，更多的证据显示该类酶更倾向于催化非组蛋白的去乙酰化。 I型 Zn+依赖型，包括：HDAC1,2,3,8,11, 全部位于核内，其相对分子质量为42000～55000，广泛存在于生物体的各种组织器官。 HDAC （18种） II型 Zn+依赖型，包括：HDAC4,5,6,7,9,10主要位于细胞质 ,但可以在细胞核和细胞质之间穿梭，其相对分子质量为120000～130000，具有组织特异性 ,多在心脏 、肺 、骨骼肌表达。 第1类组蛋白去乙酰化酶与肿瘤 研究发现肿瘤细胞中HDAC1的高表达可明显增加肿瘤细胞的增殖能力，并且HDAC1的高表达可影响细胞外基质而使肿瘤细胞移行和侵袭力明显加强。 胰腺癌组织中HDAC1基因和HDAC3基因在mRNA水平上较胰腺癌旁组织表达增高。 ChoiJH和HalkidouK等的研究中发现胃癌和前列腺癌细胞中HDAC1高表达 Huang等报导在胃癌、结直肠癌、宫颈的非典型增生以及子宫内膜间质肉瘤HDAC2过表达。 第Ⅱ类组蛋白去乙酰化酶与肿瘤 人肝癌细胞中HDAC4的表达明显增强，提示在人肝癌细胞中存在乙酰化的失平衡。有关HDAC5、HDAC7、HDAC9的相关报道很少。 口腔鳞状上皮细胞癌研究中发现，HDAC6在癌组织中呈明显高表达；在肿瘤进展不同阶段也有显著的表达差异，说明HDAC6有可能与肿瘤侵袭性相关 。有关HDAC10的报道很少。 第Ⅲ类组蛋白去乙酰化酶与肿瘤 Sir2(silent infor