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原发性胆汁性肝硬化治疗进展 肝脏2006年6月第11卷第3期 原发性胆汁性肝硬化治疗进展 王娜莉张顺财 原发性胆汁性肝硬化(PBC)是一种慢性进行性胆汁淤积性 肝脏疾病,累及小叶内和间隔胆管,其特征为胆管进行性炎症 性破坏,伴门脉周围炎症,继而纤维化,最后演变为肝硬化和肝 功能衰竭.该病主要发生于中年妇女,男女比例约I:10,起病 隐匿,大部分患者无任何临床症状,有症状者可表现为皮肤瘙 痒,黄疸,易疲劳,门脉高压,骨质疏松,皮肤黄色素瘤,脂溶性 维生素缺乏,脂肪泻,反复无症状尿路感染等.一般在常规检 查时意外被发现.生化学检查中有高碱性磷酸酶,高胆固醇和 IgM升高者,均应考虑本病可能.95%PBC患者中抗线粒体抗 体(AMA)呈阳性.B超,CT,ERCP等可帮助诊断.经皮肝穿刺 对于确诊和明确组织学分期有很大帮助. PBC至今病因未明,可发生于任何种族人群,患病率为l9 ～ 151/百万人群.每年新发病率为3.9—15/百万人群.尽管 PBC不经过单纯显性和隐性遗传,但在家族成员中,若有1人 患病,其他成员对PBC的易感性为普通人群的1000倍,经研 究,未发病的家庭成员体内存在受损的T细胞…和高水平的循 环自身免疫抗体.由于本病在病理上是一个逐步演进的过程, 从第1期(汇管区胆管炎症)一Ⅱ期(炎症侵润肝实质)一Ⅲ期 (纤维化)一Ⅳ期(肝硬化伴再生结节),往往经历多年,因此阻 抑炎症和纤维化对延缓疾病的发展有重要作用.另外,PBC患 者常合并其他器官特异性自身免疫性疾病,如自身免疫性甲状 腺疾病,硬皮病和雷诺综合征.PBC又以选择性肝内胆管上皮 细胞破坏和肉芽肿形成为特点,最重要的是几乎所用患者均存 在特异性抗体和自身反应性T细胞反应,因此一般认为PBC属 于自身免疫性疾病.故主要治疗策略在于调节机体免疫功能, 延缓肝脏组织学进展.本文介绍PBC的常用治疗方法. 一 , 调节免疫疗法 PBC为自身免疫性疾病,故免疫抑制剂最先被研究并应 用,虽然部分免疫抑制剂疗效确切,但由于不良反应明显,不推 荐作为单一疗法治疗PBC. (一)皮质类固醇:PBC与其他自身免疫性疾病之间在某 些方面具有相似性,临床上可应用皮质类固醇治疗PBC.虽然 研究发现类固醇对进展期PBC无阻抑作用,且能加剧骨质疏 松,对于进展期的患者效果差,且不良反应大而限制了其临床 使用随着早期诊断病例的增多,以及认识了类固醇疗法能减 轻肝组织学炎症浸润,碎屑样坏死和纤维化程度,延长患者肝 功能衰竭的进展,推迟肝移植,故可用于非进展期PBC患者. (二)硫唑嘌呤(azathioprine):已证明对预防肾移植排异 和治疗自身免疫性肝炎有效.对本病的疗效甚微. 作者单位:200031上海复旦大学附属中山医院消化科 ? 201? ? 讲座? (三)环孢素(cyclosporine):该药为一有力的免疫抑制剂, 能抑制T细胞产生白细胞介素一2.有人对349例患者随机分 组,一组每天接受3mg/kg的环孢霉素,另一组用安慰剂,随访6 年.用环孢霉素治疗的患者,血生化学指标明显改善,但大部 分患者出现高血压和肾毒性作用,故在临床上应慎重应用. 对于PBC肝移植后,可用于预防肝移植术后排异反应. (四)甲氨蝶呤(methotrexate):早期研究显示口服该药每周 15mg,使PBC患者症状改善.在分析一项为期24个月的随 机对照双盲试验中(89例),一组患者单用甲氨蝶呤,另一组甲 氨蝶呤加用秋水仙碱,两组治疗后结果都显示相关实验室酶指 标改善,但从结果看,单用甲氨蝶呤可使碱性磷酸酶和转氨酶 下降更明显.甲氨蝶呤和熊去氧胆酸是否有协同作用,目前 难以证实.用甲氨蝶呤治疗中,可出现间质性肺炎,在临床 治疗中需注意甲氨蝶呤的肺毒性作用. 二,熊去氧胆酸(UDCA) 这是目前唯一被公认对PBC具有特定疗效的药物.认为 UDCA是一种对肝脏有益的亲水性胆汁酸.通过许多研究, UDCA的作用机制逐渐被揭示出来.多数研究认为,UDCA的 作用机制主要包括3条途径,而且相互之间可能存在着一定的 交叉.最近进行的2项回顾性研究详细的描述了UDCA的作用 机制.UDCA的第一种作用机制是摄入的UDCA可以丰富 亲水性胆汁酸池.这种水溶性的胆汁酸相对于疏水性的胆汁 酸对胆管细胞毒性作用小.但UDCA虽可改善胆汁淤积性肝 病患者的相关肝功能检查指标,但却对血清中的疏水性胆汁酸 和胆汁酸池中的疏水性胆汁酸没有明显的降低作用..从而 认为,UDCA可能还存在着其他的作用机制.UDCA的其他2条 作用途径是通过其自身的两个特性实现的,即所谓的抗胆汁淤 积作用和抗凋亡作用.通过提高胞吐作用以及提高微胆管转 运能力,UDCA及其牛磺酸轭合物(TUDCA)可刺激具有潜在毒 性的胆汁酸或其他化合物分泌….而UDC