无菌药品生产指南吹灌封技术.docVIP

无菌药品生产及检查指南 STYLEREF 1 21.吹-灌-封技术 STYLEREF 1 21.吹-灌-封技术 PAGE 9 目 录 TOC \o 1-3 \h \z \u 目 录 1 21.吹-灌-封技术 2 21.1设备工艺流程 3 21.2设备设计和气体质量 5 21. 3验证和确认 6 21.4批监测和控制 8 21.5要点分析 8 21.吹-灌-封技术 【法规要求】 中国GMP： 第五章 吹灌封技术 第十七条 吹塑、灌装、密封（简称吹灌封）设备是一台可连续操作，将热塑性材料吹制成容器并完成灌装和密封的全自动机器。 第十八条 用于生产非最终灭菌产品的吹灌封设备本身应装有A级空气风淋装置，人员着装应符合A/B级区的式样，该设备可安装在洁净度至少为C级的环境中。在静态条件下，此环境的悬浮粒子和微生物均应达到标准，在动态条件下，此环境的微生物应达到标准。 用于生产最终灭菌产品的吹灌封设备至少应安装在D级环境中。 第十九条 因吹灌封技术的特殊性，应特别注意设备的设计和验证、在线清洁和在线灭菌的验证及结果的重现性、设备所处的洁净区环境、操作人员的培训和着装，以及设备关键区域内的操作，包括灌装开始前设备的无菌装配。 欧盟GMP ： 吹气/灌装/密封系统（简称吹/灌/封）是一套专用的机械设备，连续操作，从一个热塑性颗粒吹制成容器至灌装和密封，整个过程由一台全自动机器完成。用于无菌生产的吹/灌/封设备本身装有A级风淋装置，在操作人员按A/B级区要求着装的条件下，该设备可安装在洁净度至少为C级的环境中。在静态条件下，此环境微粒和微生物均应达到标准，在动态条件下，此环境的微生物应达到标准。用于生产最终灭菌产品的吹/灌/封设备至少应安装在D级环境中。 因此项技术的特殊性，应特别注意以下几个方面：设备的设计及设备的验证、在线清洗和在线灭菌的验证及结果的重现性、设备所处的洁净区环境、操作人员的培训和着装，以及设备关键区域的操作，包括灌装开始前设备的无菌装配。 FDA无菌制剂生产质量规范附录2： 吹灌封三合一（BFS）技术是由机器自动以单一的工序完成容器的整个吹塑、产品的灌装和封口的连续过程。 BFS装置所在环境的空气等级应该达到100，000等级（ISO8）或更高标准，这取决于BFS机器的设计和房间的环境。在无菌产品或无菌原料暴露的过程中（例如：形成塑坯、塑坯成型或灌装），应使用高效来过滤空气或由膜过滤的无菌空气。在关键区域的空气质量应该达到100级的微生物标准（ISO 5），一个设计良好的BFS系统通常应达到100等级（ISO 5）的微粒子水平。人员经过培训后，穿上相应的洁净服才能进入BFS装置的相应区域。 【背景介绍】 吹塑、灌装、密封（简称吹灌封）设备是一台可连续操作，将热塑性材料吹制成容器并完成灌装和密封的全自动机器。 该技术为先进的无菌处理技术，图1是此技术的简单过程示意图： 图1 吹灌封技术过程示意图 吹-灌-封（Blow-Fill-Seal，BFS）设备可全自动运行，缩短了停机时间。整台设备的运行设计理念是尽可能少地使用操作人员，从而减少管理成本，提高设备运行的稳定性。每台设备一般都将在线清洁（CIP）和在线灭菌（SIP）整合在系统中，大大增加了设备的生产工作时间，提高了机器运行效率，从而直接为用户节约了生产成本，增大了收益。 【技术要求】 用于生产非最终灭菌产品的吹灌封设备本身应装有A级空气风淋装置，人员着装应符合A/B级区的式样，该设备可安装在洁净度至少为C级的环境中。在静态条件下，此环境的悬浮粒子和微生物均应达到标准，在动态条件下，此环境的微生物应达到标准。 用于生产最终灭菌产品的吹灌封设备至少应安装在D级环境中。 因吹灌封技术的特殊性，应特别注意设备的设计和验证、在线清洁和在线灭菌的验证及结果的重现性、设备所处的洁净区环境、操作人员的培训和着装，以及设备关键区域内的操作，包括灌装开始前设备的无菌装配。 【实施指导】 21.1设备工艺流程 21.1.1药液配置 21.1.2采用吹瓶-灌装-封口三合一设备进行无菌灌装； 这是整个生产过程的关键，其过程是将聚乙烯（PE）小瓶的吹瓶、灌装、封口三个步骤集中在一个操作过程中完成。整个过程是在无菌条件下，也就是在万级背景的百级洁净区内完成的。 要点有：a设备应具有洁净空气系统，洁净空气主要用于塑坯的支撑空气、瓶体，成型空气、药液灌装系统等。设备带有时间压力定量灌装系统，用来保证装量准确； 图2 洁净空气系统——无菌风的全过程保护 图3时间压力定量灌装系统，保证装量准确