第九章新型药物的合成.ppt

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第八章 新型药物的合成 新型降血压药洛沙坦 超级他汀类药物罗伐他汀 新ACE抑制剂赖诺普利 新型糖尿病治疗药罗格列酮 新型糖尿病治疗药那格列奈 卡维地洛 氟西汀 洛沙坦 洛沙坦的合成路线 亚氨酯的合成 戊脒盐酸盐的合成 2-丁基-4-羟甲基咪唑的合成 2-丁基-4-羟甲基-5-氯咪唑的合成 2-丁基-4-甲酰基-5-氯咪唑的合成 邻甲氧基苯甲酸的合成 邻甲氧基苯甲酰氯的合成 对溴甲苯的制备 4,4-二甲基-2-(2-甲氧基苯基)噁唑啉的合成 4,4-二甲基-2-(4’-甲基联苯-2-基)噁唑啉的合成 2-氰基-4’-甲基联苯的合成 N-(三苯基甲基)-5-(4’-甲基联苯-2-)四氮唑 N-(三苯基甲基)-5-(4’-溴甲基联苯-2-)四氮唑 2-丁基-5-氯-4-羟甲基-1-{[2’-(三苯基甲基四氮唑-5-)联苯基-4-]甲基}咪唑 2-丁基-4-氯-5-(羟甲基)-1-{[2’-(1H-四氮唑-5-)联苯基 -4-]甲基}咪唑(Losartan)的合成 罗伐他汀 罗伐他汀简介 罗伐他汀是正在开发的新一代他汀类药物,该药不仅具有强力的HMG-CoA(3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A)还原酶抑制活性,而且这种作用还呈现肝细胞选择性,加之其药动学性质优异,安全性好,被医药界誉为“超级他汀”。罗伐他汀在AstraZeneca公司的商品名已被定为“Crestor”。主要用于治疗高血胆固醇症、混合型血脂紊乱和单程性高血甘油三酯症。 罗伐他汀的合成路线 合成方法评价 以4-氟苯甲醛为原料,经9步反应而得,整条路线设计合理,且基本没有涉及特殊试剂和特殊反应类型,具有工业生产价值。 国外药讯,2000,(5):14~15 Rosuvastatin 赖诺普利 赖诺普利简介 赖诺普利是继巯甲丙脯酸后出现的一个新的血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂,其主要的改进方面是 1、化学结构上去除了巯基,避免了某些因之产生的副作用 2、作用持续时间较长 3、减少对肾清除的依赖性 本品用于治疗高血压和充血性心力衰竭,其特点是用量小,生物利用度高和作用时间长。 赖诺普利的合成路线—以赖氨酸为原料 罗格列酮 罗格列酮的合成路线 2-(甲基-2-吡啶氨基)乙醇 4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯甲醛的合成 5-[4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲烯基]-2,4-噻唑烷二酮的合成 5-[4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2,4-噻唑烷二酮的合成 那格列奈 那格列奈的合成 对异丙苯苄氯 对异丙基苯甲醛 对异丙基苯甲酸 4-异丙基环己基甲酸 反式-4-异丙基环己基甲酸 反式-4-异丙基环己基甲酰氯 B型那格列奈 H型那格列奈 将B型产物置于异丙醇和去离子水的混合液中,维持在50 °C搅拌10h,逐渐降温至35 °C,抽滤得白色固态。 Mp140~141.5 °C 卡维地洛 卡维地洛的合成路线 1,3-环己二酮单苯腙 1,2,3,4-四氢-4-氧代咔唑 4-羟基咔唑 4-(2,3-环氧丙氧基)咔唑 卡维地洛的合成 氟西汀 氟西汀的合成路线 资料查阅 资料查阅 在DMF中依次加入上步产物、4-氟苯甲醛、氢氧化钾、相 转移催化剂TEBA(三乙基苄基氯化铵),氮气流下于120 °C 搅拌反应10h,回收DMF后,将反应混合物倒入冰水中,用 乙酸乙酯萃取,得到产物。 EP 0306228A1 1,4 –二氧六环为溶剂 10%Pd/C为催化剂 氮气置换后再通氢气至4.0MPa,于50 °C反应15h,滤去催 化剂,浓缩至干,加入甲醇析出晶体,再以甲醇重结晶,得 目标化合物。 那格列奈(Nateglnide)化学名为N-(反式-4-异丙环己基-1- 甲酰基)-D-苯丙氨酸 该化合物是一种新型的餐时血糖调节剂,适用于1型糖尿病, 该药在1999年在日本首次上市。 该药可直接作用于胰岛细胞,促使其释放出胰岛素,能有效 控制餐食时的血糖水平。 将异丙苯、多聚甲醛、无水氯化锌置于反应器中,渐渐升至 40~50°C时通入氯化氢气体,然后在80 °C反应4h,冷却,用 苯萃取,分离出产物,直接用于下一步合成。 将上步产物置于冰醋酸中,加热至沸,然后加入六次甲基 四胺,回流至六次甲基四胺完全溶解,得红色透明溶液, 加少量水,改用水蒸汽蒸馏,至无油滴出现,分去油相, 水相用乙醚抽提,得产物。 将取代苯甲醛、氢氧化钠水溶液、乙醇混合,在0~5 °C加入 双氧水,在0 °C反应30min,再分别于室温、65~70 °C反应 30min、3h,酸化至pH=1,得到氧化产物。 乙醇为溶剂 Raney Ni为催化剂 100 °C、5.0MPa下反应24h,得还原产物。 该产物为混旋体,顺反异构体比例为1/3。 用溶剂法将混旋体转变为反式异构体 US 54631

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