肺癌—科研之路.pptVIP

科研之路—肺癌 吴九洲 第一篇.概述 国内2002年共有2190623人发生肿瘤，其中肺癌占首位，男性中20.4%，占各肿瘤之首。 目前已知肺癌治疗药物效果与组织学类型和分子生物学、基因学相关。多学科治疗为肺癌的治疗原则。 多学科治疗与类型、期别、基因学相关，其中最热的是期别。 未来肺癌的诊断应尽量发挥影像学诊断之作用，争取组织学、生物基因学检查，未取得合适有效的治疗提供参数，多学科诊断、治疗继续有待扩大。化疗仍为肺癌的主要治疗，有效、毒性反应少的化疗药物研究仍有待于进一步开发。化疗联合相关靶向药物为全身用药研究的主流，手术联合靶向治疗的研究，目前仅见回顾性研究，前瞻性随机研究手术或放疗联合靶向治疗有待发展 第二篇.肺癌的流行病学 第三篇.肺癌的生物学及分子生物学的研究进展 第一章：肺癌的分子生物学概述 由正常组织向恶性肺癌组织的转化是一个多步骤的过程，经过一系列的遗传学和表现遗传学的改变，最后由克隆扩张进化为侵袭性肿瘤。 对肺癌的分子水平上的变化的鉴别和定性对于改善对肺癌的预防、早期诊断、治疗和缓解病情都是非常重要的。总的目标是把这些发现转化到临床应用上，这些分子生物学的改变可作为：①早期诊断的生物标记；②预防的靶点；③新的分子手段工具；④每个患者的个体化预后和治疗方案的识别标志；⑤特异性杀死或抑制肺癌细胞生长的靶点。 无论在临床、生物学、组织学还是分子生物学上，肺癌都是一种异质性疾病，这种异质性的根本原因还不清楚，但是也反映出细胞中所发生的变化具有不同的分化潜能，或者代表了在相同靶肺上皮细胞中发生了不同的分子改变。 这种异质性和分子的复杂性是我们很难清楚地阐明肺癌的发病机制。肺癌发病的分子机制涉及多种癌基因、肿瘤抑制因子（TSG）、信号通路分子和其他细胞行为。 第一节 肺癌的流行病学和易感性 遗传因素会使某个个体更易患肺癌，或者是对致癌物的损坏力更敏感，或者就是易感性增加而与吸烟史无关。 全世界大约25%的肺癌病例与吸烟无关，这些病例通常发生于妇女并且通常是腺癌。 分子生物学研究显示，几种已知的肺癌基因如KRAS、表皮生长因子受体（EGFR）和TP53存在着显著不同的突变模式。 分子生物学加上临床靶向治疗的数据显示，从不吸烟者所患的肺癌与经常吸烟者所患的肺癌是截然不同的两种疾病。 第二节 肺癌的基因组的不稳定性、端粒及DNA损伤 恶性转化是以基因不稳定为特征的，这种不稳定可以出现在染色体水平（缺失或获得基因组物质、异位、微卫星DNA的不稳定性）、核酸水平（单个或数个核苷酸碱基的变化）或转录组（基因表达改变）。畸变总是发生在原始癌基因、抑癌基因（TSG）、DNA修复基因和其他可以促进细胞过度增生的基因。 染色体末端端粒的损失也与基因组的不稳定性相关，进而导致染色体异常。端粒的长度调控着细胞的复制能力，随着每一次的细胞复制，端粒酶都会进行性的变短。一旦端粒酶变得太短，细胞就会衰老和凋亡。在癌变前的细胞中，端粒延长的激活酶—端粒酶可以防止端粒的损失超过临界点，而这对细胞的永生是必须的。尽管端粒酶在正常细胞中是休眠的，但在80%的NSCLC和几乎所有SCLC中，端粒酶是活化的。 在正常细胞中，DNA损伤的出现引发DNA修复反应，如果不成功，凋亡程序被激活以清除损坏的细胞。但在癌前细胞和癌细胞中，凋亡的程序本身已遭受破坏，使得未经修复或未修复好的DNA损伤在细胞克隆中持续存在。 第三节 癌基因和生长刺激通路 癌基因的激活通常是由于基因扩增、点突变、重排引起的，或者通过由小RNA介导的基因过表达而引起，这些变化造成促进细胞生长的促有丝分裂的生长信号持续上调。尽管某个生长信号或信号通路的持续上调可促进细胞的恶性转化，但也可造成“癌基因成瘾性”这就是为何细胞变得依赖这一畸变的癌基因信号，得以长期生存下去的原因。 这就为治疗学提供了一个明确的靶点，去除或抑制癌基因信号通路，成瘾的肿瘤细胞就会死亡，而正常的未成瘾细胞不会受到影响。 图5-1 NSCLC和SCLC中的信号通路 P90 搞懂这个图 一、表皮生长因子受体信号传导通路 二、RAS/RAF/MEK/MAPK/MYC信号传导通路 三、PI3K/AKT信号通路 四、肺癌谱系依赖性癌基因：NKX2-1(TITFI) 五、EML4-ALK融合蛋白 第四节 抑癌基因和生长抑制通路 抑癌基因功能的缺失是肺癌发生过程中重要的一步，经常是两个等位基因都需要被灭活。一般来说，杂合性缺失（LOH）通过染色体缺失或易位灭活第一个等位基因，点突变、表观遗传学或转录沉默灭活第二个等位基因。肺癌中灭活的肿瘤抑制基因通常包括TP53、RB1、CDKN2A、FHIT、RASSF1A和PTEN。 一、p53信号通路 二、CDKN2A/RB信号通路 三、染色