第32章胰岛素口服降糖药.pptVIP

糖尿病 糖尿病治疗方法及展望 Ⅰ型糖尿病 普通胰岛素替代疗法( 猪、牛胰岛素注射 ) 普通胰岛素结构改造( 猪胰岛素 ? 链第 30 位的丙氨酸用苏氨酸代替) 重组 DNA 技术利用大肠杆菌合成胰岛素 Ⅱ型糖尿病 控制饮食 药物治疗 常用药物种类 磺酰脲类 双胍类 ? - 葡萄糖苷酶抑制剂 胰岛素增敏剂（罗格列酮、吡格列酮） 餐时血糖调节剂（瑞格列奈） 胰岛素治疗 第一节 胰岛素 胰岛素的结构 分子量为 58kD 的酸性蛋白质 由两条多肽链以二硫键共价相连 A 链有21个氨基酸残基 B 链有30个氨基酸残基。 [作用] （1）糖代谢：增加全身组织（脑除外）对葡萄 糖的摄取和利用，减少血糖的来源。 （2）脂肪代谢 脂肪合成增加，分解减少。 （3）蛋白质代谢： 蛋白质合成增加，分解减少。 （4）钾离子转运： 促进K+进入细胞，有降血K+作用。 （5）长时间作用 在躯体和内脏成长和发育重起关键作用。 [作用机制] 胰岛素受体为一糖蛋白、大分子复合物 两个 ? -亚单位 两个 ? -亚单位 ? -亚单位在胞外，含胰岛素结合部位 ? -亚单位为跨膜蛋白，其胞内部分含酪氨酸蛋白激酶。 [ 体内过程 ] 口服无效，被消化酶破坏，必须注射给药 静注作用出现快，血浆 t ? 仅为 5-6 分钟。 主要在肝、肾灭活。经谷胱甘肽胰岛素转氢酶还原二硫键成巯基，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸。 [ 临床应用 ] 1. 糖尿病 重症糖尿病 (IDDM, Ⅰ型） （1）经饮食及口服降糖药未能控制的NIDDM。 （2）发生各种急性或严重并发症（酮症酸中毒渗 性昏迷或乳酸酸中毒）的糖尿病 （3）经饮食及口服降糖药无效的糖尿病 （4）合并重度感染、高热、妊娠、创伤手术的糖 尿病 酮体生成的生理意义 * 是肝脏输出能源的一种形式。尤其是长期饥 饿时的脑组织的重要能源。 * 酮体利用的增加可减少糖的利用，有利于维 持血糖水平恒定，节省蛋白质的消耗。 2. 其他 （1）高钾血症 （2）纠正细胞内缺钾－极化液 由胰岛素、葡萄糖与 KCl 组成 纠正胞内缺 K+ 提供能量， 防治心律失常，减少死亡率。 [不良反应] 1. 低血糖反应： 及早发现，严重者立即注射 50%葡萄糖 注意鉴别低血糖昏迷和严重酮症酸中毒昏迷 2. 过敏反应： 异体蛋白进入人体所致 3. 胰岛素耐受性 4. 局部反应：红肿、硬结和脂肪萎缩等 低血糖—症状 第二节 口服降糖药 一、磺酰脲类 甲苯磺丁脲 (tolbutamide, D860) 氯磺丙脲 (chlorpropamide) 格列本脲 (glibenclamide) 格列吡嗪 (glipizide) 格列齐特 (gliclazipe) 格列美脲 (glimepride) 格列喹酮 (gliquidone) (一) 药理作用机制 1. 降血糖 内源性胰岛素释放增加（胰岛 ? 细胞） 降低胰岛素代谢（抑制胰高血糖素分泌，提高 靶细胞对胰岛素的敏感性，增强靶细胞上INsR 的数目和亲和力） 2. 对水排泄的影响 氯磺丙脲：促进 ADH 分泌，抗利尿作用 (二) 临床应用 糖尿病 胰岛功能尚存的，饮食控制无效的非胰岛素依赖型糖尿病。 对产生胰岛素耐受患者，可减少胰岛素用量。 氯磺丙脲：促进 ADH 分泌，治疗尿崩症。 二. 双胍类 1. 减慢葡萄糖在肠道的吸收 2. 使肌肉组织中的葡萄糖无氧酵解增加 3. 促进肝对葡萄糖的摄取 4. 增加靶组织对胰岛素的敏感性 5. 降低胰高血糖素 临床应用 肥胖的Ⅱ型糖尿病或饮食控制未成功 病人 不良反应 可出现罕见的乳酸血症及酮尿 三. ? -葡萄糖苷酶抑制剂 新型口服降糖药 机制： 在小肠上皮刷状缘竞争性抑制水解碳水化合物的 ? - 葡萄糖苷酶，使淀粉、糊精、双糖在小肠的吸收减少。 抑制糖的分解 延缓糖的吸收 竞争性抑制?－糖苷酶 减缓葡萄糖吸收入血 延缓糖的吸收 四. 胰岛素增效剂 (针对胰岛素抵抗，提高机体对胰岛素敏感性) 罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮 PPAR?激活增加胰岛素的活性 NAD+ NADH+H+ 琥珀酰CoA 琥珀酸 CoASH+ATP PPi+AMP CoASH 酮体的利用 琥珀酰CoA转硫酶 （心、肾、脑及骨骼肌的线粒体） 乙酰乙酰CoA硫激酶 （肾、心和脑的线粒体） 乙酰乙酰CoA硫解酶（心、肾、脑及骨骼肌线粒体） 酮症酸中毒