中药新药临床前安全性评价.ppt

国家新药筛选实验室 目 录 一、概述 二、临床前安全性评价在中药新药创制 中的地位和作用 三、临床前安全性研究所涉及的内容 四、急性毒性试验在新药评价中的作用 五、长期毒性试验在新药评价中的作用 六、毒理学试验结果的综合分析 七、新药申报资料中的常见问题分析 概 述 药品的概念和基本要求 治疗、预防和诊断疾病 安全、有效、质量可控 安全第一 药品非临床研究质量管理规范 Good Laboratory Practice (GLP) 美国 日本 欧盟 中国于1994年由国家科委颁布GLP，1999年由SDA签署局长令实施GLP。 有毒与无毒的界限 如何区分药物和毒物: 不同剂量; 不同临床主治; 不同给药途径; 生理盐水(小鼠iv,LD50= 68ml/kg)； 蒸馏水(小鼠iv,LD50=4ml/kg) 新药发展的历史 20世纪前50年：新药发展空前迅速 1930-1950年 磺胺类药物、抗生素、抗微生物药物、 抗精神失常药、抗高血压药、抗肿瘤药、 抗心绞痛药、抗心律失常药、调血脂药、 利尿药、螯合剂等。 但 是 氯丙嗪： 临床使用前没做过几项指标 酶抑宁： 几乎没做过毒性试验就上临床应用 （治疗重症肌无力）。 甲磺丁脲：人体应用的报道和小鼠LD50测 定的报道发表在同一期的杂志上。 事实上甲磺丁脲在人体应用前也 仅仅做了小鼠的急性毒性试验。 有利方面 临床试用方便 发现新药机会多 研究周期短 成功率高 研究新药的积极性高 不利方面 毒理研究少; 临床事故出现较多; 有些毒性在临床使用几年后才出现; 不断出现药害“事件” 二硝基酚减肥引起白内障、骨髓抑制死亡177人 乙二醇磺胺酏剂造成107人死亡 有机锡（Stalinon）胶囊引起207人视力障碍 沙利度胺（Thalidomide, 反应停）使万余名新生儿先天畸形 氯碘喹啉造成千人失明或下肢瘫痪 关于中药 在中国，传统上认为绝大多数中药无毒。 中药在临床上出现的毒性有关报道增多: 马兜铃酸,雷公藤，大黄蒽醌等。 新药中的未知毒性成份越来越多。 中药Ⅰ类、 部分Ⅱ类新药，已经很难用传统的中医理论阐述其功能主治，从化学本质、毒性潜力上有别于传统的中药。尤其是中药注射剂。 开发中药新药必须认识 对Ⅰ类、 部分Ⅱ类新药毒性的了解已经没有传统的参考背景，对其用药的安全性就更应加以重视。 只有通过动物的毒理学试验才能为临床人体试验研究提供毒理方面的参考依据。 临床前安全性评价在中药新药创制中的地位和作用 - 毒理学技术审评的审评依据 1．法律：药品管理法 2．法规：药品注册管理办法 3．技术指导原则：毒理学 4．毒理学专业知识 临床前安全评价的目的 ☆ 提供新药危害程度的科学依据 ☆ 预测上市后对人体的有害程度 ☆ 淘汰危害大的 ☆ 权衡有危害的 ☆ 通过危害小的 ☆ 理想的是没有危害的新药 临床前安全评价的措施 综合分析 权衡利弊 客观评价 为临床安全、有效用药，提供毒理学参考依据 临床前安全评价的作用 1. 预测临床用药时可能出现的毒性反应； 2. 制定临床检测、预防措施； 3. 推算临床研究时，人用药的安全参考剂 量和安全范围； 4. 确立禁忌证，限制用药人群。 毒理学与药学、临床间的关系 毒理学与药学的关系 1. 毒理评价是以药学为基础和前提的（物质基础）： 2. 药物结构，组分、杂质（相关物质）含量、理化性质、剂型（辅料）、稳定性等，与其毒理作用密切相关。 毒理学与临床的关系 1. 毒理研究是为临床服务; 2. 毒理研究的思路和目的与临床基本一致，只是主体不同，临床前新药的评价要密切结合临床试验; 3. 大多数毒理学的结果最终要通过临床来证实; 4. 临床研究结果可能对毒理提出新的要求(弥补不足)。 综合审评和联系人制度 1. 促使新药研发和创新思路逐步与国际接轨 2. 从审评角度引导新药开发向研究行为过渡 3. 取代以往固守、套用技术指导原则的模式 4. 以科学方法完善药品研制过程和审评机制 中药的特点 化学实体（chemical entity）： 1. 多种成分（组分）的