抗抑郁药抗焦虑药课件.ppt

埃托啡的氢化物称为二氢埃托啡(Dihydroetorphine)，镇痛作用强于埃托啡，其戒断症状及精神依赖性均明显轻于吗啡。但在临床使用中发现有较强的精神依赖性，耐受性形成很快，成瘾性也很强，1992年已开始按麻醉药品管理。 受体与药物阿片受体可分成μ-(mu-), κ-(kappa-)， δ-(delta-)三种亚型,它们都存在于人的脑部和脊髓组织中。吗啡是三种受体亚型的激动剂，作用依次减弱。 κ-受体激动剂主要是镇痛和镇静，副作用较轻, 此类药物是镇痛药的最佳选择，安全性高，吗啡却对该受体只有微弱作用。 μ-受体激动剂副作用很多，很难将吗啡的镇痛作用与其副作用分离。 μ受体有μ1和μ2的区别， μ1是纯镇静作用的受体，μ2与副作用有关。如开发出单一的μ1-受体激动剂可排除成瘾性。 吗啡镇痛药的构效关系 [1] A环通过单键连接到D环是基本结构中最基本的结构。 [2] N是镇痛活性的关键，可被不同取代基取代，从激动转为拮抗。 [3] 6位羟基的任何变化，活性与成瘾性都增加。 [4] 7，8位双键打开，活性与成瘾性都增加。 [5] 3位酚羟基为活性必需，醚化，酰化使活性与成瘾性都下降。 合成代用品 哌啶类(piperidines, P45) 哌啶类可以看作是吗啡保留A和D环的类似物。1938年得到的哌替啶 (Pethidine)是第一个合成类镇痛药，镇痛作用相当于吗啡的l／6～1／8。 盐酸哌替啶 化学名为l-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐(1-Methyl-4-phenyl-4-piperidine-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride)，异名度冷丁(Dolantin)。系典型的μ-受体激动剂，镇痛作用只有吗啡的1／10，有效时间短，对呼吸中枢虽有抑制，但对咳嗽中枢无明显的影响。临床上主要用于创伤、术后和癌症晚期引起的疼痛，亦可用于分娩疼痛及内脏绞痛等。本品成瘾性比吗啡弱。不良反应较少。 代谢:  水解成：哌替啶酸N-去甲基哌替啶酸N-去甲基哌替啶与葡萄糖醛酸结合等。去甲基哌替啶无活性，易积蓄而致毒性。 结构改造 当哌替啶结构中哌啶环上的N-甲基以较大的基团取代时，例如匹米诺定(Piminodine，去痛定)可使镇痛作用增强。 在哌啶环3 位引入甲基得到两种安那度尔 (Prodine anadol，阿法罗定和倍他罗定) 。 在苯基和哌啶之间插入N原子，得到4-苯胺基哌啶类，镇痛作用更强，其中μ-受体激动剂枸橼酸芬太尼(Fentanyl)是哌啶类的代表药。镇痛作用比吗啡强80倍。 [4]、分子中含有5个手性中心(5R、6S、9R、13S、14R) [5]、B／C环呈顺式，C／D环呈反式，C／E环呈顺式。 吗啡的化学结构中 A 含有N-甲基哌啶环 B 含有酚羟基 C 含有甲氧基 D 含有环氧基 E 含有一个苯环 3，吗啡的性质 [1] 有酚羟基，又有叔氨基，为两性药物。 [2] 水溶液易氧化在光照下能被空气氧化而变质，生成吗啡二聚物，即生成毒性大的双吗啡 (2,2’-Dimorphine）即伪吗啡（ Pseudomorphine)和N-oxide（N-氧化吗啡），毒性加大，故应遮光密封保存。反应通过游离基机制进行，吗啡的盐在酸性条件下稳定，中性和碱性易氧化。因此注射液调pH4-5。 [3]. 酸重排，与盐酸或磷酸共热脱水经分子重排， 生成脱水吗啡即阿朴吗啡 (Apomorphine)。阿朴吗啡是双酚结构，可以用稀硝酸等氧化生成暗红色醌型构型。阿扑吗啡为多巴胺受体激动剂，兴奋中枢的呕吐中心，临床上作为催吐剂。 与盐酸或磷酸共热脱水经分子重排 [4]. 呈色反应 盐酸吗啡溶液可与三氯化铁，甲醛-硫酸显色。 对吗啡要进行杂质的限量检查。包括五种。可待因，蒂巴因，罂粟酸，还有刚才提到的伪吗啡（dimorphine）和N-氧化吗啡。 代谢： N-去甲基化 3-甲氧基化 葡萄糖醛酸或磷酸结合。 二 半合成类-吗啡及其结构改造(P41) 长期以来人们一直在寻找理想的镇痛药。结构改造得到的化合物，发现了一些镇痛剂或其拮抗剂，镇咳药。但活性的高低往往与成瘾性相平行。 吗啡镇痛作用强，但易成瘾并有抑制呼吸中枢的副作用。1929年开始，对吗啡进行结构改造，并研究其构效关系。吗啡分子中有一些可被修饰的部位，主要表现在： 3，6位醇羟基，7、8位间的双键，17位N的取代基。 以吗啡或蒂巴因为原料，合成了一系列衍生物。 第一部分：3，6，17位的结构改造 吗啡3位酚羟基被酰化或烷基化通常导致镇痛活性降低。