ATb429和IMb1506衍生物谁的设计 合成与抗肿瘤活性研究.docx

优秀毕业论文 精品参考文献资料 北京协和医学院硕士论文 北京协和医学院硕士论文 目录 附录一缩略语对照表 ．60 附录二化合物的谱图 6l 攻读硕士学位期间发表的文章 ．115 致谢 ．．1 1 6 II 万方数据 北京协和医学院硕士论文 北京协和医学院硕士论文 中文摘要 摘要 癌症是仅次于心血管疾病的人类死亡的第二大原因。近十年来，多种类型的抗 肿瘤药物(尤其是小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂／TKI)相继上市，为临床医师对 付恶性肿瘤提供了更多的选择。然而，目前临床用抗肿瘤药物普遍存在较多副作用、 治愈率较低以及耐药性逐年增加等缺陷，发现和开发具有全新结构骨架和／或作用 机制的新药是解决这些问题的根本途径，而对己知药物进行结构修饰则不失为一种 更为现实的新药研发方向。 近年研究发现，非甾体类抗炎药／NSAIDs(尤其是阿司匹林)可以预防多种肿 瘤的发生(甚至可能成为癌症治疗的辅助药物)，而向NSAIDs的结构中引入NO或 ／和H2S供体片段可改善其抗肿瘤活性。例如，被称为“超级阿司匹林”的NOSH． 阿司匹林系列化合物(同时释放NO和H2S)其对多种肿瘤细胞的IC50值为nM级。 借鉴这一思想，我们试图对其他NSAIDs也进行相似的结构修饰。本研究将首次向 ATB-429(一种含有H2S供体片段的5．氨基水杨酸衍生物)中引入不同的NO片段， 同时向其5．位氨基上引入芳香脲基，设计合成三类不同结构的ATB．429衍生物。期 望能筛选出有苗头的抗肿瘤化合物，为本课题组开展该领域的研究打下基础。 IMB．1506是本课题组近期筛选得到的一个全新结构的抗肿瘤先导物(芳基喹 啉一乙胺丁醇杂合体)。本品具有良好的体外广谱抗肿瘤活性，如对A549(肺癌)、 HepG2(肝癌)、DUl45(前列腺癌)和乳腺癌细胞(MCF．7)的体外活性均优于舒 尼替尼(第一个被美国FDA批准的TKI)。作为对IMB．1506的第一轮结构修饰， 本研究将立足于对其中的乙胺丁醇片段进行改造，设计合成一系列IMB．1506衍生 物。通过体外活性的初步评价，期望能筛选出该位置上的最佳取代基，为后续的 IMB．1 506结构修饰奠定基础。 本论文研究工作分为以下两个部分： 一、设计合成了一系列结构新颖的含有NO供体片段的ATB．429衍生物。在初 步评价目标物及某些中间体(30 gM)对六种肿瘤细胞生长抑制率的基础上，进一 步评价了部分化合物对这些肿瘤细胞的IC50值。结果发现，含有氧化呋咱片段的化 合物具有明确的体外抗肿瘤活性。其中，化合物7-9对HT-29、PANCl的活性(IC50： 0．256-3．024 MM)、8a，b对MCF-7的活性(IC50：2．677-3．05 1 MM)以及8a对DUl45 III 万方数据 北京协和医学院硕士论文 北京协和医学院硕士论文 中文摘要 的活性(IC50：1．270 rtM)均优于对照药凡德他尼(IC50：1．925．4．107 gM)。相关研 究结果发表于Bioorg．Med．Chem．Lett．2016．26：2355-2359。 二、设计了四个系列结构新颖的IMB．1506衍生物，但由于时间关系，本研究 仅基本完成了第一个系列(对乙胺丁醇片段的修饰)的合成工作。目标物的体外抗 肿瘤活性正在评价中，结果值得期待。本部分工作的完成将为IMB．1506的后续结 构修饰奠定基础。 通过以上研究工作，本论文共合成了70个化合物，未见文献报道的新化合物 58个，包括目标化合物30个。新化合物经1H NMR和MS确证，部分目标化合物 还经HRMS，13C NMR进一步确证。 关键词：ATB．429；IMB．1506衍生物；合成；抗肿瘤 IV 万方数据 北京协和医学院硕士论文 北京协和医学院硕士论文 ABSTRACT ABSTRACT Cancer is the second leading cause of death worldwide after the cardiovascular disease．Over recent decade，multiple types of antitumor-drugs(especially small molecule multi．targeted tyrosine kinase inhibitor／TKI)were launched successively and provided more treatment options for cancers in the clinic．However’the existing defects of antitumor drugs such too much side effects，low cure rate and increa