药效降低或治疗失败.ppt

浓度依赖性抗生素 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑、两性霉素B等。 时间依赖性抗生素 β-内酰胺类、大环内酯类、甲氧苄啶/磺胺甲恶唑。 需进行血药浓度监测的药物 (3) 影响药物相互作用结果的因素 三 临床药代动力学研究进展 手性药物的药代动力学研究 中药药代动力学研究 1 手性药物的药代动力学研究 （1）手性药物的吸收 （2）手性药物的分布 抗凝药华法林（Warfarin）的S-(-)-对映体的体外抗凝活性，为其R-(+)-对映体的6-8倍，但体内抗凝活性仅为2-5倍，这是由于S-(-)-对映体蛋白结合率较R-(+)-对映体高。 S-奥沙西泮琥珀酸酯（S-Oxazepam succinate）比其对映体的蛋白结合能力强40倍。 （3）手性代谢的类型 两个对映体与代谢酶形成非对映体复合物时具有质和量的差异，称为底物立体选择性。 非手性分子代谢生成一个新的手性中心，并以不同速率形成对映体，称为产物立体选择性。 手性分子以不同速率代谢生成第二个手性中心，形成非对映体，称为底物-产物立体选择性。 底物的立体选择性 抗凝血药华法林（Warfarin） 产物的立体选择性 非手性药物的体内代谢可发生立体特异性转化，产生手性代谢物。 手性中心在体内的翻转 光学活性物质被代谢成它的对映体的现象，称作手性翻转（chiral inversion），手性翻转可使药物活性发生较大变化。 2-芳基丙酸类非甾体抗炎药S和R型异构体对环氧合酶的体外抑制活性差别很大，S型活性强于R型10～800倍。但在体内的活性差异却很小。例如S-布洛芬体外抑制环氧合酶作用强于R型160倍，但在体内只相差1.4倍。 在体内发生了单向的手性代谢转化，由高活性的S构型转变成R构型。这就是为什么大多数2-芳基丙酸类抗炎药均使用消旋物的原因。 2 中药药代动力学研究 阐明和完善中药复方组方原理及其作用机制，获取中药复方药动学参数 发现新活性代谢产物和创新中药新药 研究重点 中药复方多种有效成分动力学研究 中药复方药动力学—药效动力学(PK-PD)结合研究 中医理论与中药复方药代动力学融合性研究 3 群体药代动力学及其临床应用 传统的临床药动学方法 多点采血 （Multiple points for getting blood sample） 采血时间超过3个半衰期 （Experimental time course covers more than 3 t1/2 ） 群体药代动力学即药代动力学群体分析法。它是应用药代动力学基本原理结合统计学方法研究某一群体药代动力学参数的分布特征，即群体典型病人的药代动力学参数和群体中存在的变异性。 群体药动学具有以下优点 取样点少，适合临床开展，易为病人接受。 定量考察患者生理、病理因素对药代动力学参数的影响，以及各种随机效应。群体药代动力学参数的估算对于制定特殊群体病人的用药剂量方案及根据所测得的血药浓度来优化给药有重要意义。 群体药代动力学原理适用于群体药效学、群体药动－药效学(PK-PD)研究。 群体药代动力学在临床的应用 优化个体化给药方案 治疗药物监测 特殊病人群体分析 生物利用度研究 药物相互作用研究 新药的临床评价 两种对映体药理活性相似，但作用强度不同 抑制细菌拓扑异构酶II的活性：S/R=9.3 对各种细菌的抑菌活性：S/R=8～128 (S)-氧氟沙星 (R)-氧氟沙星 临床药物 1850种 天然和半合成药物 523种 化学合成药物 1327种 非手性6种 手性517种 非手性799种 手性528种 以单个对映体给药509种 以外消旋体给药8种 以单个对映体给药61种 以外消旋体给药467种 手性药物正以前所未有的速度迅猛发展，2010年销售额可望超过2500亿美元。 1992年美国FDA规定，一种新的手性药物在上市之前必须分别对左旋体、右旋体进行药效和毒性试验，否则不允许上市。 随后，各国药政部门规定在申报具手性的新药时，需同时呈报各对映体的药理学、毒理学、药物动力学资料。如果两对映体并存对药物的药效与毒性无明显影响，才可考虑应用消旋体，否则必须应用单一的手性化合物。 运载蛋白对一对对映体的分子识别和结合能力是不同的，所以吸收的速率和吸收量不同。 左旋多巴 口服后通过氨基酸泵主动转运过程，迅速由肠道吸收。 l-Dopa通过肠内壁的速度比d-Dopa要迅速得多。 Dopa N H N C l O H O C O C H 2 C H 2 C O 2 H 抗癫痫药美芬妥因（Mephenytoin）的R和S构型生成不同的立体选择性代谢产物 中药复方成分复杂，干扰因素多，因此其药动学研究不同于西药，有较大的难度。 通常I期临床试验中采用健康志愿者进行药代动力学研究，其结果未必代表在II、I