第12章药物制剂稳定性.pptVIP

二、温度对反应速率的影响与药物稳定性预测 一）阿仑尼乌斯（Arrhenius）方程。 大多数反应温度对反应速率的影响比浓度更为显著，温度升高时，绝大多数化学反应速率增大。Arrhenius根据大量的实验数据，提出了速率常数与温度之间的关系式，即著名的Arrhenius经验公式 (11-5) A——频率因子；E——为活化能；R——为气体常数。上式取对数形式为 lg k= +lgA或 lg (11-6) 药物稳定性预测有多种方法，但基本的方法仍是经典恒温法，根据Arrhenius方程(!)以lgk对1/T（温度）作图得一直线，此图称Arrhenius图，直线斜率=-E/（2.303R）,由此可计算出活化能E。 若将直线外推至室温，就可求出室温时的速度常数（k25）。由k25可求出分解10%所需的时间（即t0.9）或室温贮藏若干时间以后残余的药物的浓度。 （二）药物稳定性预测（经典恒温法） lgC= lgCo－kt/2.303 要想得到预期的结果，除了精心设计实验外，很重要的问题是对实验数据进行正确的处理。化学动力学参数（如反应级数、k 、E、t1/2）的计算，有图解法和统计学方法，后一种方法比较准确、合理，故近来在稳定性的研究中广泛应用。 线性回归法。例如某药物制剂，在40℃、50℃、60℃、70℃四个温度下进行加速实验，测得各个时间的浓度，确定为一级反应，用线性回归法求出各温度的速度常数K 40℃,K 50℃,K 60℃,K 70℃ lgC= lgCo－kt/2.303 表11-1 动力学数据表 T/℃ 1/T×103 k×105/h-1 lgk 40 3.192 2.66 -4.575 50 3.094 7.94 -4.100 60 3.001 22.38 -3.650 70 2.913 56.50 -3.248 实验时，首先设计实验温度与取样时间。计划好后，将样品放入各种不同温度的恒温水浴中，定时取样测定其浓度（或含量），求出各温度下不同时间药物的浓度变化。 以药物浓度或浓度的其它函数对时间作图，以判断反应级数。若以lg C对t（时间）作图得一直线，则为一级反应。再由直线斜率求出各温度的速度常数。 C 0min 20min 40min 60min 80min 40℃ 0.898 0.833 0.775 0.724 0.633 50℃ 0.719 0.633 0.609 0.537 0.461 60℃ 0.785 0.705 0.673 0.628 0.550 70℃ 0.660 0.623 0.545 0.356 0.360 将上述数据（lgk对1/T温度）进行一元线性回归，得回归方程： lg k=-4765.98/T+10.64 E= - (4765.98)×2.303×8.319=91309.77(J/mol) =91.31(kJ/mol) 求25℃时的k lgk=-4765.98/298+10.64 k25=4.434×10-6h-1 t0.9= 年（有效期） 由于药物反应十分复杂，影响因素较多，此种方法预测稳定性与实际尚有一定距离。故此法目前在新药研究中只作参考，不能作为制订有效期的依据，药物制剂有效期，仍以长期试验来确定。 经典恒温法仅适用于均相系统。 药物制剂的有效期通常是指 A 药物在室温下降一半所需要的时间 B 药物在室温下降百分之十所需要的时间 C 药物在高温下降解一半所需要的时间 D 药物在高温下降解百分之十所需要的时间 E 药物在室温下降解百分之九十所需要的时间 第五节 固体药物制剂稳定性的特点及降解动力学 (自学) 一、固体药物制剂稳定性的特点 （一）固体药物与固体剂型稳定性的一般特点 固体药物一般分解较慢，需要较长时间和精确的分析方法；固体状态的药物分子相对固定，不象溶液那样可以自由移动；一些易氧化的药物，氧化作用往往限于固体表面，而将内部分子保护起来，以致表里变化不一。 固体剂型的主要特点有：①系统不均匀性。如片剂、胶囊，这一片与那一片含量就不一定完全相同，因而分析结果难以重现；②这些剂型又是多相系统，常包括气相（空气和水气）、液相（吸附的水分）和固相，当进行实验时，这些相的组成和状态能够发生变化。特别是水分的存在，对实验造成很大的困难，因水分对稳定性影响