多肽类药物代谢研究进展-中国药理学通报.pdf

中国药理学通报　ＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ　２０１３Ｊｕｌ；２９（７）：８９５～９ ·８９５· 网络出版时间：２０１３－６－２００８：４７　网络出版地址：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｋｃｍｓ／ｄｅｔａｉｌ／３４．１０８６．Ｒ０８４７．００３．ｈｔｍｌ 多肽类药物代谢研究进展 １，２ ２ １ ２ 姚金凤 ，白　露 ，宋亚芳 ，薛　明 （首都医科大学１．燕京医学院药学系，北京　１０１３００；２．基础医学院药理学系，北京　１０００６９） ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－１９７８．２０１３．０７．００３ 白质相同，因此多肽是许多蛋白水解酶的天然底物，胃肠道 文献标志码：Ａ 文章编号：１００１－１９７８（２０１３）０７－０８９５－０５ 内的固有肽酶和蛋白酶是肽类和蛋白质代谢的最有效工具。 中国图书分类号：Ｒ０５；Ｒ３４１．６；Ｒ９７７．６ 高胃肠道酶活性和胃肠粘膜的低通透性导致多肽类药物口 ［４］ 摘要：多肽类药物在化学结构和理化特性上不同于小分子药 服给药后通常无治疗活性 。因此，尽管一般适用于小分子 物，多为亲水性的极性大分子，是体内广泛分布的蛋白酶的 的药代动力学原理同样适用于多肽类药物，但由于多肽药物 底物，因此具有代谢速度快、半衰期短的特点。该文从多肽 具有相对分子质量大、不易透过生物膜、易在体内酶解、其降 类药物酶的代谢位点、与代谢相关的组织器官、影响代谢的 解途径与蛋白质营养素和（或）特殊调节内源肽相似等特 因素以及提高代谢稳定性措施等几个方面，综述了近年来多 点，所以在药物开发过程中必须考虑与生物分析和药物代谢 肽类药物代谢的研究进展和趋势。 动力学有关的许多限制和缺陷。此外，由于肽类药物与内源 性物质和受体以及调节反馈之间存在密切的相互作用，所以 关键词：多肽；代谢位点；代谢组织；代谢稳定性；研究进展 其药效动力学和药代动力学的关系往往比较复杂。本文就 近年来国内外有关多肽类药物的代谢研究进展进行综述。 　　多肽是由氨基酸通过肽键相连构成的一类化合物，是生 １　多肽类药物酶的代谢位点 物体内普遍存在的化学活性物质。迄今为止，生物体内已发 一般蛋白和多肽类药物通过与内源性或膳食蛋白质一 现的多肽达数万种，而且大多具有生理活性，如生命活动中 样的分解代谢途径被消除，即主要是受体内蛋白酶的作用而 的细胞分化、神经激素与递质调节、免疫调节及肿瘤发生等 被水解代谢。按照酶切位置，可以把蛋白酶分为内肽酶和外 ［５］ 生理、病理过程均与活性多肽密切相关。多肽类药物药理活 肽酶（包括氨肽酶和羧肽酶） 。肽和蛋白质的水解通常起 性强、疗效高，在维持机体正常功能中发挥着重要的作用。 始于内肽酶，它作用于蛋白质的中间部分，酶解产生的寡肽 因此，利用肽类作为治疗药物已越来越引起国际医药工业界 可进一步被外肽酶降解。蛋白质的最终代谢产物，即氨基酸 ［１］ 和二肽进入内源性氨基酸库被重新利用，用于重新合成结构 的兴趣 ，包括利用一些合成肽作为内源性肽的类似物，或