對非糖尿病合併型血脂肪過高患者使用pparg agonist.pdfVIP

行政院國家科學委員會專題研究計畫 成果報告 對非糖尿病合併型血脂肪過高患者使用PPARgagonist、  險因子之影響 計畫類別：個別型計畫 計畫編號：NSC92-2314-B-002-310- 執行期間：92年08月01日至93年07月31日 執行單位：國立臺灣大學醫學院內科 計畫主持人：王宗道 共同主持人：李源德 報告類型：精簡報告 處理方式：本計畫可公開查詢 中 華 民 93年10月28日 國 中文摘要 ： 關鍵詞 ：血脂肪異常 ，內皮細胞 ，發炎 ，胰島素阻抗 背景 ：在臨床上 ，血液中總膽固醇及中性脂肪濃度同時不正常升高 （又稱合併型血脂肪 異常 「combined hyperlipidemia 」），往往合併有所謂的 『胰島素阻抗』症狀 。目前的觀 念 ，認為 『胰島素阻抗』可能是造成與其相關的包括高血壓 、高血脂 、內皮細胞功能異 常等病狀的根本及共通原因。邇來 ，已有提昇人體對胰島素反應的藥物（PPAR agonist ， 如 rosiglitazone ）發展出來 ；雖然這類藥物目前主要使用於糖尿病病人 ，然而已有相關 研究指出，這類藥物使用於非糖尿病的胰島素阻抗病人亦有提升人體胰島素反應性的療 效 ，且並無低血糖的副作用 。由於合併型血脂肪異常也是胰島素阻抗症候群的典型表現 之一 ，因此我們想要探究 PPAR agonist 這類胰島素增敏劑是否對這類病人也有降低心 血管疾病的療效 。此外 ，對於合併型血脂肪異常病人的降血脂肪藥物使用 ，一直有 「究 竟該先使用 statin 類藥物或 fibrate 類藥物」的爭論 。到目前為止 ，還沒有一個大型研究 針對合併型血脂肪異常患者使用 statin 類或 fibrate 類藥物究竟在降低心血管疾病方面何 者效果較好的研究發表 。在本研究中 ，我們計畫針對合併型血脂肪異常患者 ，以其血管 內皮細胞功能及發炎指標 （包括 hs-CRP ，IL- 1 ，IL-6 ，sCD40 ，及 sCD40L 等 ）作為預 測未來心血管疾病發生的指標 ，評估使用 PPAR agonist 、statin 單一治療 、或 fibrate 單 一治療的效果孰優孰劣 。此外 ，我們也將受試者依照其基礎狀態的血脂肪及發炎指標數 值加以分組，試圖找出是否不同的血脂肪或發炎指標數值會使受試者對藥物的反應產生 具有差別性的影響 。除了血脂肪及發炎指標之外 ，我們也試圖分析 eNOS 基因型態多型 性 （4a/b 和 Glu29 8Asp ）對藥物反應的影響 。 實驗方法 ：年齡在十八至八十歲 ，且血清中性脂肪數值介於 200 至 500mg/dL ，總膽固 醇=200mg/dL 且總膽固醇/HDL 膽固醇比值.5 者皆可進入本試驗 。受試者先接受八個星 期的飲食治療 ，在此期間內 ，停止使用所用降血脂肪藥物 。在完成了八個星期的藥物清 除期後 ，受試者隨機分配為接受 rosiglitazone （4 mg/day），simvastatin （20 mg/day）或 接受 micronized fenofibrate （200 mg/day）三組 。所有的受試者皆接受八個星期的藥物 治療 。在接受藥物治療前 ，每位受試者均接受兩次血液抽驗 （藥物清除期前及隨機分配 前一週）；藥物治療後受試者亦接受兩次血液抽驗 （七週半及八週）。此外 ，在隨機分配 前一週及接受八週的藥物治療後 ，進行右肱動脈的血管內皮細胞功能檢驗 。我們利用超 音波機器評估與內皮細胞功能相關的血流引致血管擴張 （flow-mediated vasodilation）現 象及硝化甘油引致的血管擴張 （nitroglycerin- induced vasodilation）現象作為內皮細胞功 能的指標 。本試驗預計約需一百二十名受試者 。 結果及臨床意義 ：本研究首次顯示使用 simvastatin ，fenofibrate ，或 rosiglitazone 均能有 效降低合併型血脂肪異常患者的體內發炎程度 、及改善內皮細胞功能異常狀況 。若就內 皮細胞功能改善程度細加分析 ，可以發現 Fenofibrate 對於基礎 HDL 膽固醇數值小於 40 mg/dL 者特別有效 ，而 simvastatin