遗传学医用 (11)教学教案.pptVIP

病毒癌基因是存在于肿瘤病毒基因组中、使靶细胞发生恶性转化的基因。 正常细胞内存在与病毒癌基因同源的基因, 称为细胞癌基因 序列上高度同源； c-onc有内含子，v-onc无内含子； v-onc有致癌能力，而c-onc无，但突变后可能致癌； 通过转染实验证明人体细胞中的癌基因H-ras。 理解： 细胞癌基因是细胞正常生长、分化所必需的，是生长发育过程中所不可缺少的。 在发育过程中的一定时间、一定组织中定量的表达，产生生命活动中所必需的蛋白质，促进某些生命过程的进行，使生长发育得以实现。在机体生长发育过程完成后多处于关闭状态，即不表达或低表达。 一旦在错误的时间，不恰当地点，不适量表达即可能导致细胞无限制的增长而趋于恶性转化。  原癌基因（proto-oncogene） 正常细胞内存在的、 参与细胞生长分化并具有使细胞癌变潜能的基因 癌基因（oncogene） 使细胞发生癌变、引起细胞无限增殖和恶性转化的基因。 在肿瘤细胞中原癌基因往往被激活，处于活跃表达的状态 癌基因的功能和分类 依其编码产物（分布于细胞的不同部位）功能 分类： 1 生长因子： sis 、PDGF 2 生长因子受体： erbB1，EGFR 3 信号传递因子：src、Ras 4 核转录因子：Raf（细胞质） myc， fos， jun等。 5 细胞周期素、CDK网络成分和激酶抑制子 癌基因在细胞内的分布 同是一种肿瘤,为什么既有遗传型又有散发型?发病年龄又不同呢? 1971年Knudson为解释家族性(遗传型)视网膜母细胞瘤提出二次突变学说(two hits theory),解释这种现象。 恶性肿瘤的发生需经两次以上的突变。 遗传性病例中，第一次突变发生于生殖细胞，结果个体每一个细胞均带有一个突变，成为突变的杂合子。在此基础上发生的第二次突变是体细胞突变。 两次突变累加，即可完成始动（initiation)，而从良性细胞变成恶性细胞。 恶性细胞在一定条件下，形成增殖优势，即可完成促进阶段,形成恶性细胞克隆。 因此，遗传型病例常为双侧或多发且发病较早。 在非遗传性病例中， 两次突变都是体细胞突变，而且必须在同一个体细胞中两次发生独立才能完成始动的过程。这种机会比较少，需要经过漫长过程的积累。 因此非遗传性肿瘤多为单发，且发病较晚。 正常细胞转化为恶性细胞需要两次以上的突变事件的发生 p470 正常人约有1014个细胞，在人的整个一生中约进行1016次细胞分裂，人体的自发突变频率约为1.4×10-10，实际上加上辐射和自然界普遍存在的致突变剂的影响，突变频率要远高于这个数值。如果单个突变可以致癌，仅据自发突变率计算，人一生中大约有28％细胞将癌变，那么癌症将是日常事件。 总结： Alfred Knudson 两次打击（two hit）学说： 连续两次基因突变使正常细胞转化为癌细胞。 生殖细胞突变+体细胞突变 　 遗传性肿瘤 正常体细胞两次突变 散发性肿瘤 第四节、遗传性癌前病变 p433 一些单基因遗传的疾病和综合征中，有不同程度的恶性肿瘤倾向，称为癌前病变（precancerous lesion)。其遗传方式大部分为常染色体显性。 一.家族性结肠息肉综合征 （Familial Polyposis Coli, FPC) 常染色体显性遗传 特征：为病变局限于结肠和直肠，息肉为腺瘤性， 数目可多可少，十几岁时即可能开始恶变为 腺癌，40岁前多恶变为癌。 致病基因：APC是一种抑癌基因，位于5q21-q22， 在其有杂合性缺失的基础上，又经癌基因KRAS2、抑癌基因DCC、p53等的多步变化，才形成结肠腺癌。 二.神经纤维瘤（Neurofibromatosis, NF) 常染色体显性遗传， 患者的皮肤有牛奶咖啡斑和纤维瘤样皮肤瘤，如有6个以上直径超过1.5cm的牛奶咖啡斑即可诊断为该病。在儿童期，皮肤中即可出现神经纤维瘤，主要分布于躯干，从针尖至橘子大小。3%～15%可恶变为纤维肉瘤、鳞癌和神经纤维肉瘤。 致病基因NF位于11q11.2，是一种抑癌基因，其产物有特异的抑制RAS癌基因的作用。 三.基底细胞痣综合征 （Basal Cell Nerves Syndrome, BCN