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肾上腺素简介及制备 摘要： 肾上腺素[1]（adrenaline,epinephrine,AD）是肾上腺髓质的主要激素，其生物合成主要是在髓质铬细胞中首先形成去甲肾上腺素[2]，然后进一步经苯乙胺-N-甲基转移酶的作用，使去甲肾上腺素甲基化形成肾上腺素。在应激状态、内脏神经刺激和低血糖等情况下，释放入血液循环，促进糖原分解并升高血糖，促进脂肪分解，引起心跳加快。肾上腺素是一种循环系统用药，临床主要用于 心脏骤停、 支气管哮喘、 过敏性休克，也可治疗 荨麻疹、枯草热及鼻粘膜或齿龈出血。本文介绍肾上腺素的基本性质，生理功效及其合成方法的研究。 肾上腺素（adrenaline,epinephrine,AD），别名：副肾碱、 副肾素、 盐酸肾上腺素、Epinephrine、Paranephrin、Suprarenine。化学名称：1-（3,4-二羟基苯基）-2-甲氨基乙醇或3,4-二羟基-α-（甲氨基甲基）苄醇。分子式：C9H13O3N。化学结构式如图： 基本性质： 肾上腺素为白色或黄白色结晶性粉末，常用其盐酸盐；无臭，味苦；性质不稳定，遇空气或日光接触即绥缓氧化变为淡粉红色，最后成棕色，活性消失。在中性或碱性溶液中不稳定，饱和水溶液显弱碱性反应。极微溶于水，不溶于 乙醇、氯仿、 乙醚、 脂肪油或挥发油，易溶于矿酸或氢氧化碱溶液。 生理功效： 肾上腺素旧称“副肾上腺素”，是 肾上腺髓质的主要激素，能激动α和β两类受体[3]，产生强烈快速而短暂的兴奋α和β型效应。对心脏β1-受体的兴奋，可使心肌收缩力增强，心率加快， 心肌耗氧量增加。作用于血管平滑肌β2-受体，使血管扩张，降低周围血管阻力而减低舒张压。兴奋β2-受体可松弛支气管平滑肌，扩张支气管，解除支气管痉挛；对全身各部分血管的作用，不仅有作用强弱的不同，而且还有收缩或舒张的不同。对皮肤、粘膜和内脏（如 肾脏）的血管呈现收缩作用；对 冠状动脉和骨骼肌血管呈现扩张作用[4]等。对α-受体兴奋，可使皮肤、粘膜血管及内脏小血管收缩。临床主要用于 心脏骤停、 支气管哮喘、 过敏性休克，也可治疗 荨麻疹、枯草热及鼻粘膜或齿龈出血。 合成方法： 药用肾上腺素可从家畜肾上腺提取或人工合成。其生物合成主要是在髓质铬 细胞中首先形成 去甲肾上腺素，然后进一步经苯乙胺-N-甲基转移酶（phenylethanolamine N-methyl transferase,PNMT）的作用，使去甲肾上腺素甲基化形成肾上腺素。人工合成方法则包括氯乙酰化法、环氧乙烷法、氢氰酸法等。 方法一、酶法 以酪氨酸为原料经过酪氨酸羟化酶生成3,4-二羟基苯丙氨酸，然后再通过L-脱羧酶作用脱去羧基形成多巴胺，多巴胺进一步通过多巴胺-β-羟化酶羟基化得到去甲肾上腺素，最后通过苯乙醇胺-N-转甲基酶甲基化和城肾上腺素[5]。反应方程式如下： 该方法为生物合成方法，原料酪氨酸是一种 芳香族氨基酸，是20种用来合成 蛋白质的 蛋白氨基酸之一，安全无毒。可以从含 蛋白质的物质（废丝、 酪蛋白和 玉米等）水解液中提取；或者以 葡萄糖为原料，经短杆菌出发诱导的l-酪氨酸生产菌 发酵而得；还可以用 苯酚、 丙酮酸、 氨为原料，利用β- 酪氨酸酶催化制取。合成过程中以多种酶作为催化剂，选择性高，效率较高，是理想的合成方法。 方法二、氯乙酰化法： 以邻苯二酚为原料，在三氯氧磷存在下与氯乙酸生成2-氯-3,4-二羟基苯乙酮，再经甲胺胺化生成肾上腺素酮，然后成盐，催化氢化，最后在用酒石酸拆分即可制得肾上腺素[6]。步骤如下： 这条合成路线步骤简单，原料邻苯二酚易得，其工业制法是苯酚 羟基化法，其过程为苯酚经氧化物（ 过氧酸、双氧水等）氧化可制得邻、对苯二酚，经分离可得邻苯二酚。但是还原反应中使用催化氢化，反应要求高温高压，且氢气量过多会引起还原反应进一步进行，尤其对于芳香醛酮的氢化还原，如果用钯碳为催化剂，往往加氢后进一步氢解为烃，使产率降低。 方法三、环氧乙烷法： 该方法依旧以邻苯二酚为原料，然后经过氯乙酰化生成2-氯-3，4-二羟基苯乙酮，接下来用过硼氢化钾还原、最后再经胺化的方法合成肾上腺素[7]。步骤如下： 这条路线中，邻苯二酚为原料，容易获得，而且第二步使用硼氢化钾作还原剂，有很好的选择性，反应条件温和。缺点为发生氨化反应时，氨基进攻环氧乙烷的方向有两种，可以分别得到伯醇和仲醇，影响产物纯度。 方法四、氢氰酸法： 以3,4-二羟基甲醛为原料先与氢氰酸发生亲核加成反应，生成氰醇，再还原生成去甲肾上腺素，然后进一步经苯乙胺-N-甲基转移酶的作用，使去甲肾上腺素甲基化形成肾上腺素，最后在d-酒石酸的拆分下获得目标产物[