异途同归的伏立诺他.pdf

1924 药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 20 18, 53 ( 11): 1924 1929 ·新药发现与研究实例简析· 新药创制是复杂的智力活动, 涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效果等多维科技活动。每个药物 都有自身的研发轨迹, 而构建化学结构是最重要的环节, 因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等多维 性质。本栏目以药物化学视角, 对有代表性的药物的成功构建, 加以剖析和解读。 伏立诺他是作用于组蛋白去乙酰化酶的 创性抗肿瘤药物, 该药物的成功研制给人们以诸多启示。基础研 究偶然观察到DMSO 对白血病细胞的诱导分化作用, 激发出创新的热情, 在不知靶标和缺少机制认识的情况下, 硬是从最简单的分子, 大胆的假设和科学的求证, 最终 “长成”了伏立诺他分子结构。当后来发现并验证了组蛋 白去乙酰化酶为药物靶标后, 竟发现伏立诺他与酶活性部位呈高互补性的“严丝合缝”, 再一次证明通过生理表 型的变化研发 药、药物化学和构效关系的研究, 仍是行之有效的方法。条条大路通罗马。摸着石头过河, 可以 到达胜利的彼岸。 ( 编者按) DOI: 10.16438/j.05 13-4870.2016-0088 途同归的伏立诺他 郭宗儒 ( 中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所, 北京 100050) 1 引言 2 苗头化合物: DMSO 伏立诺他 (1, vorinostat) 是组蛋白去乙酰化酶 Friend 等在研究小鼠红白血病细胞 (MELC) 转 (HDAC) 抑制剂, 于 2007 年经美国 FDA 批准上市, 染的抑制作用中, 所用的细胞培养液中含有浓度为 治疗皮肤 T 淋巴细胞癌。作为首创性药物的 HDAC 280 mmol ·L 1 的 DMSO 缓冲液, 发现有三分之二的 抑制剂, 从化学结构看伏立诺他很像是真菌的代谢 癌细胞颜色变红, 提示DMSO 可能刺激了MELC 的 产物曲古抑菌素A (2, trichostatin A) 的简化物, 曲古 细胞分化, 但不抑制细胞生长, 并由于提高了血红蛋 抑菌素是具有抑制HDAC 活性的天然产物, 1 和2 的 白的合成, 生成正红细胞 (normoblast), 减少了细胞 结构具有相似性, 会以为伏立诺他是基于天然活性 的恶变 (Friend C, Scher W, Holland JG, et al. Hemo- 物质优化结构而成的药物, 实际上追踪研发过程, 构 globin synthesis in murine virus-induced leukemic cells 建伏立诺他的化学结构与曲古抑菌素 A 有什么关 in vitro : stimulation of erythroid differentiation by 系, 只是后来在确证其作用靶标时是个重要的参照 dimethyl sulfoxide. Proc Natl Acad Sci USA, 1971, 物。伏立诺他的研制是源自于简单的分子二甲基亚砜 68: 378 382) 。这样一个偶然发现的极性小分子诱导 (DMSO) 。 MELC 细胞的分化, 并且抑制白血病细胞的突变作 用, 激励了Breslow 等的深入研究, 并将DMSO 作为