药物化学(第二版)第17章_合成抗菌药.ppt

第三节 合成抗真菌药 Synthetic Antifungal Agents 真菌在自然界大量存在，大多数存在于土壤或动、植物尸体中，在有机物矿化过程中起到重要的作用。 真菌感染是一种常见病，分为浅表真菌感染和深部真菌感染。发生在皮肤、粘膜、皮下组织被称之为浅表层感染，侵害人体的粘膜深处、内脏、泌尿系统、脑和骨骼等为深部感染。 早期的抗真菌药物多为消毒防腐剂，由于具有较强的刺激性和无口服价值，现基本淘汰。目前临床上使用的抗真菌药物按结构可分为： ①作用于真菌膜上麦角甾醇的药物； ②麦角甾醇生物合成抑制剂-唑类抗真菌药物； ③麦角甾醇生物合成抑制剂-烯丙基胺和鲨烯环氧化酶抑制剂； ④不影响膜上麦角甾醇的药物。 一、作用于真菌膜上麦角甾醇的药物 （Agents on Ergosterol of Fungi Membrane） 作用于真菌膜上麦角甾醇的药物多为多烯类抗生素，从1951年至今已经发现由放线菌产生约有60多种烯类抗生素。 结构特点：其分子内都含有亲脂大环内酯环，此环含有四、五、六或七个共轭双键的发色团。且连有一个氨基糖，多烯类抗生素在水和一般有机溶剂中的溶解度较小。 代表药物：制霉菌素A1（Nystatin A1）、那他霉素（Natamycin，Pimaricin）、两性霉素B（Amphotericin B）、哈霉素（Hamycin）和曲古霉素（HachimycinTrichomycin）。 制霉菌素A1 那他霉素 哈霉素 曲古霉素 两性霉素B结构中有一氨基和羧基，故兼有酸碱两性。多烯类抗生素主要用于深部真菌感染，此类抗生素与真菌细胞膜上的甾醇结合，损伤膜的通透性，导致细菌细胞内钾离子、核苷酸、氨基酸等外漏，破坏正常代谢而起抑菌作用。 两性霉素B（Amphotericin B） 二、麦角甾醇生物合成抑制剂——唑类抗真菌药物 （Ergosterol Biosynthesis Inhibitors） 唑类抗真菌药物是目前临床上主要的治疗真菌感染药物。 优点：该类药物代谢稳定，既可口服又可注射，对浅部真菌和深部真菌都有疗效。 按结构分类：咪唑类和三氮唑两类。 咪唑类抗真菌药物的代表药物为噻康唑（Tioconazole）、益康唑（Econazole）、酮康唑（Ketoconazole）、奥昔康唑（Oxiconazole）和硫康唑（Sulconazole）。 克霉唑 咪康唑 益康唑 噻康唑 化学结构特点：多数可以看作为乙醇的取代物，其中羟基多为醚化，C-1与芳核直接相连，C-2与咪唑基联结，因而C-1是手性碳，此类药物应具有旋光性，但临床使用的药物多数为消旋体。 奥昔康唑 酮康唑 硫康唑 三氮唑的代表药物：特康唑（Terconazole）、氟康唑（Fluconazole）和伊曲康唑（Itraconazole）。 特康唑 氟康唑 伊曲康唑 唑类抗真菌药物可抑制真菌细胞色素P-450。P-450 能催化羊毛甾醇14位脱α-甲基成为麦角甾醇，唑类药物抑制甾醇14α-脱甲基酶，导致14-甲基化甾醇的积累，诱导细胞的通透性发生变化，膜渗透细胞的结构被破坏，继而造成真菌细胞的死亡。 唑类抗真菌药物环上3位氮原子与血红素辅基中3价铁离子结合，阻止了用于插入羊毛甾醇的氧活化。 唑类抗真菌药物的活性不仅可以通过和血红素铁离子结合的强度来评价，也可以通过1位氧原子上取代基对细胞色素的脱辅蛋白质的亲和力来确定。 鉴于人体内普遍存在P-450酶系，该类药物也可以与人体内其他的P-450酶系的血红蛋白辅基Fe原子配位结合，这是该类药物存在一定肝肾毒性的重要原因。 唑类抗真菌药物的构效关系 1、分子中的氮唑环（咪唑或三氮唑）是必须的，咪唑环的3位或三氮唑的4位氮原子与血红素铁原子形成配位键，竞争抑制酶的活性，当被其他基团取代时，活性丧失。比较咪唑和三氮唑类化合物可以发现三氮唑类化合物的治疗指数明显优于咪唑类化合物。 2、氮唑上的取代基必须与氮杂环的1位上的氮原子相连。 3、Ar基团上取代基中苯环的4位取代基有一定的体积和电负性，苯环的2位有电负性取代基对抗真菌活性有利。 4、R1、R2上取代基结构类型变化较大，其中活性最好的有两大类：R1、R2形成取代二氧戊环结构，成为芳乙基氮唑环状缩酮类化合物，代表性的药物有酮康唑、伊曲康唑——首选的外用药；R1为醇羟基，代表性药物为氟康唑——治疗深部真菌病的首选药 。 5、该类化合物的立体化学：氮唑类抗真菌药对立体化学要求十分严格，情况是在3-三唑基-2-芳基-1-甲基-2-丙醇类化合物中，（1R,2R）立体异构与抗真菌活性有关。 克霉唑是广谱抗真菌药，临床上主要用于治疗皮肤念珠菌感染，黏膜念珠菌感染等。 本品口服吸收快，但吸收几无