药物合成反应-尚鲁庆（1909）小分子药物在药物研究中的发展分析.doc

装 订 处 南开大学现代远程教育学院考试卷 2019年度春季学期期末(2019.9) 《药物合成反应》 主讲教师： 尚鲁庆 一 、请同学们在下列（15）题目中任选一题，写成期末论文。 21世纪以来，中国创新药物的发展分析。 中国药物企业的竞争力分析。 中国药物研究中存在的问题分析。 中国药物研究中知识产权保护的案例分析。 小分子药物在药物研究中的发展分析。 小分子药物和大分子药物的优劣对比分析。 中国自加入WTO以来，药物企业的发展分析。 基因工程对于创新药物研究发展的分析。 中国药企在未来十年的发展预测分析。 药物合成在未来药物研究的地位分析。 屠呦呦先生获得诺贝尔医学奖，对中国创新药物研究的重要性分析。 如何理解中药现代化在我国药物研究中的角色。 中国药企在“一带一路”中如何快速发展。 总结抗肿瘤药在过去二十年的发展历程。 谈谈对抗生素药物使用的看法。 二、论文写作要求 论文题目应为授课教师指定题目，论文要层次清晰、论点清楚、论据准确； 论文写作要理论联系实际，同学们应结合课堂讲授内容，广泛收集与论文有关资料，含有一定案例，参考一定文献资料。 三、论文写作格式要求： 论文题目要求为宋体三号字，加粗居中； 正文部分要求为宋体小四号字，标题加粗，行间距为1.5倍行距； 论文字数要控制在2000－2500字； 论文标题书写顺序依次为一、（一）、1. 。 四、论文提交注意事项： 1、论文一律以此文件为封面，写明学习中心、专业、姓名、学号等信息。论文保存为word文件，以“课程名+学号+姓名”命名。 2、论文一律采用线上提交方式，在学院规定时间内上传到教学教务平台，逾期平台关闭，将不接受补交。 3、不接受纸质论文。 4、如有抄袭雷同现象，将按学院规定严肃处理。 小分子药物在药物研究中的发展分析 小分子药物主要是指化学合成药物，通常分子量小于1000的有机化合物，小分子药物具有使用广泛、理论成熟等优势。据统计，在常用药物中，小分子药物的数量可占总量的98%。 虽然生物大分子药以势不可挡的速度突飞猛进，但小分子药物的发展依然不可小觑。以丙肝为例，虽然Peg-INF/利巴韦林疗法已成为中国丙肝治疗的标准方案，但其治愈率为44%至70%，这意味着仍有相当比率的患者在经过治疗后未能治愈。还有干扰素刚开始治疗就不合适的，干扰素治疗无应答、复发的，透析的患者，年龄大的人群还有严重的肝硬化的患者，目前都无法接受干扰素治疗。而且干扰素治疗可能带来的副作用影响，都令患者难以长期坚持。对于那些无法使用干扰素，或无法承受干扰素副作用的患者，更好的耐受性、更小的副作用和更能够负担的价格的小分子抗丙肝病毒药物有望给他们带来治愈的希望。 随着生物科学、组合化学等新技术的不断发展，小分子药物在药物研究中也有了长足的发展，本文将主要介绍以下三种小分子药物研究领域的新兴技术。 一、蛋白相互作用的抑制剂（PPI） 对于小分子来说，蛋白相互作用以前认为是无法成药的，因为作用界面太大太浅。这也是大分子药物比如单抗相对于小分子的一个优势。然而近年来，人们发现通过调节蛋白构象或作用于界面上的“热点”区域等手段，小分子也能选择性抑制蛋白相互作用，特别是球形蛋白和一段多肽底物的作用。这个领域发展非常迅速。2016年FDA仅批准10个小分子NCE药物，其中PPI占到2个，分别是前面提到的肿瘤药物Bcl-2抑制剂Venetoclax和干眼症药物lifitegrast。中国的生物科技公司亚盛（Ascentage）在这一前沿领域处于世界前列，研制的Bcl-2抑制剂，IAP抑制剂都已进入临床研究。2016年底，亚盛(Ascentage)宣布B轮融资5亿人民币，用于推进这些药物的开发，非常令人期待。 二、蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC) 蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)可以说是一项源于诺贝尔化学奖的技术，2004年10月6日,瑞典皇家科学院宣布,将诺贝尔化学奖授予以色列科学家AaronCiechanover、AvramHershko和美国科学家IrwinRose,因为他们共同发现了泛素(Ubiquitin,Ub)调节的蛋白降解过程。 真核生物细胞中一直在努力维持适当的蛋白水平，每一时刻它们都在生成和降解成千上万种蛋白。维持蛋白平衡的关键因子是一个称为泛素(Ubiquitin)的小蛋白分子。当它被链接到蛋白上后，会导致这些蛋白被运送到蛋白酶体中进行降解。 自从人类基因组被解读以来，研究人员就在试图靶向成千上万导致疾病的蛋白。据估计仅有10%的蛋白能用小分子调控，10%能用生物大分子调控的蛋白在细胞表面，而高达80%的蛋白无法用现有药物调控。蛋白靶向降解(Targetedproteindegradation)是药物研发领域的一个新兴方向。蛋白靶向降解药物力图将小分子设计成为一