第11章药物相互作用课件.ppt

第11章 药物相互作用 第一节 药代动力学的相互作用 一、影响吸收的药物相互作用 (一）药物在胃肠道的相互作用 1.物理性相互作用 （1）螯合物的影响 多价金属离子（钙、镁、铝、铋、铁）与药物服用，将在胃肠道内形成难溶解的螯合物而影响药物的吸收。 （2）吸附作用的影响 活性炭、蒙脱石、白陶土、氢氧化铝、铝碳酸镁、三硅酸镁复方制剂等均可吸附多种药物。 2．生物学性相互作用 （1）胃肠道pH的影响 体液pH对弱酸或弱碱性药物解离的影响 水杨酸类药物＋碳酸氢钠 碳酸氢钠升高了胃内的pH 而使弱酸性药物水杨酸的 吸收减少 （2）胃肠道运动的影响 ①促胃肠动力药如甲氧氯普胺、多潘立酮、西沙必利和莫沙必利，可促进胃排空，使胃中的其他药物迅速进入小肠，使药物的吸收提前； ②肠蠕动状况也可影响药物的吸收； ③抗胆碱药与抗凝药联合应用时，抗胆碱药使肠蠕动减慢使抗凝药的吸收减少而蓄积在肠腔内。 （3）胃肠道转运体的影响 转运体(transporter) 介导药物吸收的转运体 有机阴离子转运多肽； OATP，寡肽转运体1； PEPT1； 多药耐药相关蛋白1； MRP1； P-糖蛋白（ P-gp）； MRP2，BCRP。 联合口服和静脉注射利福平时对地高辛血药浓度的影响 3.竞争药物转运体，改变药物的组织分布 4.与食物同服时对药物吸收的影响 （1）蛋白酶抑制剂沙奎那韦会在食物存在的情况下使生物利用度明显升高； （2）异烟肼与食物同服时其AUC比空腹时服用降低了57％。 5.对小肠吸收功能的影响 新霉素与地高辛合用，可使地高辛的血药浓度降低。 6.其他 硝酸甘油与抗胆碱药阿托品合用，可因后者引起口干的不良反应使硝酸甘油舌下含片的溶解减慢，影响其吸收。 （二）药物在胃肠道外的相互作用 局部麻醉药加入肾上腺素，后者收缩给药部位的血管，减少或减缓局麻药自给药部位的吸收，从而可较长时间维持局麻药的麻醉效果。 二、影响分布的药物相互作用 1. 竞争血浆蛋白结合位点 置换作用 置换作用仅对蛋白结合率高的药物有临床意义 华法林蛋白结合率97％，游离型3% 用蛋白结合率99.8%的药物置换华法林，若置换出3％。 华法林的抗凝作用则加倍 置换作用对蛋白结合率低的药物临床意义不大。 2. 竞争组织蛋白结合位点，改变组织分布量 奎尼丁＋地高辛 地高辛血中浓度增加 奎尼丁竞争心肌蛋白结合位点后对地高辛血药浓度的影响 三、影响代谢的药物相互作用 1. 酶诱导作用 酶诱导方式 主要诱导的酶类型 常见的诱导剂 芳香烃受体介导型 CYP1/2 多环芳烃 孕烷X受体介导型 CYP3A 甾体类激素,利福平 苯巴比妥 乙醇型 CYP2E1 乙醇 组成型雄甾烷受体介导型 CYP2B、CYP、CYP2 苯巴比妥（CYP2B） 主要的酶诱导作用方式 2.酶抑制作用 (1)竞争性抑制（competitive inhibition） 动力学特点为：当有足量的抑制剂存在时，Km增大，Vm不变，因此Km/Vm也增大，表观Km随抑制剂浓度的增加而增大； 抑制程度与抑制剂浓度成正比，与底物浓度成反比； 如同为CYP2D6底物的丙咪嗪和地昔帕明，在与氟西汀合用时，前两种药物的浓度均升高几倍。 （2）非竞争性抑制（noncompetitive inhibition） 其动力学特点为：当有抑制剂存在时，Km不变而Vm减小，Km/Vm增大。表观Vm随抑制剂浓度的加大而减小。抑制程度只与抑制剂浓度成正比，而与底物浓度无关。 地拉韦啶对S-美芬妥英的4’-羟化（CYP2C19）的抑制作用为非竞争性抑制作用。 （3）反竞争性抑制（uncompetitive inhibition） ①动力学特点为：当抑制剂存在时，Km和Vm都减小，因此Km/Vm不变。有抑制剂存在时，表观Km和表观Vm都随抑制剂浓度的增加而减小。抑制程度既与抑制剂浓度成正比，也和底物浓度成正比。 ②美洛昔康对奎尼丁3-羟化（CYP3A4）的抑制作用为反竞争性抑制作用。 （4）不可逆性抑制作用（irreversible inhibition） 药物破坏了肝药酶结构或修饰蛋白