质子泵抑制剂的作用机制-乐山职业技术学院.PPTVIP

H2受体拮抗剂构效关系 碱性芳杂环—易曲挠含硫四原子链—含氮平面极性基团 二、质子泵抑制剂 （一）概述 质子泵即H+/K+-ATP酶,存在于胃壁细胞中，具有分泌H+、Cl-， 重吸收K+ 的作用。该酶在催化胃酸分泌的最后一步，使氢离子与钾离子交换，负责转运胃酸到胃腔的最后一个环节，如果该酶被抑制，由各种因素刺激分泌的胃酸均都不能被转运到胃腔。 H+/K+- ATP酶仅存在于胃壁细胞，而H2受体分布于全身各处，故质子泵抑制剂的作用较H2受体拮抗剂专一、选择性高、副作用小。 1988年，第一个质子泵抑制剂奥美拉唑正式上市。 对奥美拉唑两个环系进行修饰改造衍生合成，得到兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑等一系列质子泵抑制剂。 这些药物都是前药，进人胃壁细胞后，在酸性条件下被活化。 奥美拉唑 泮托拉唑 兰索拉唑 雷贝拉唑 埃索美拉唑 （二）典型药物 奥美拉唑 化学名：5-甲氧基-2-[ [（4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶 基）-甲基]-亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。又名奥克、洛赛 克。 结构组成：苯并咪唑环、吡啶环、亚磺酰基。 自1997年，销售额在世界抗溃疡药物市场中跃居首位 1. 性质 白色或类白色结晶性粉末，无臭；遇光易变色。在二氯甲烷中易溶，在甲醇或乙醇中略溶，在丙酮中微溶，在水中不溶，在0.1mol/L氢氧化钠溶液中溶解。mp 156℃。 两性化合物，分子中含有苯并咪唑环，显弱碱性；分子中的亚磺酰基显弱酸性。奥美拉唑以钠盐形式供药用。 本品在0.1mol/L氢氧化钠溶液中溶解后，加硅钨酸试液摇匀，再滴加数滴稀盐酸，即产生白色絮状沉淀。 稳定性：对光、强酸、 水溶液均不稳定. 低温避光保存 2. 手性 本品结构中亚磺酰基上的硫原子有手性，所以具有光学活性，药用外消旋体。其S（-）型异构体代谢比R型体慢，作用时间长，现已用于临床，名为埃索美拉唑。 3. 体内代谢 本品在体内代谢较为复杂，代谢产物多。本品在肝脏代谢后，迅速通过肾脏排出。 4. 临床应用 主要适用于十二指肠溃疡和卓-艾综合征，也可用于胃溃疡和反流性食管炎。 临床用其治疗消化道溃疡，比传统的H2受体拮抗剂作用更好，能迅速缓解疼痛，疗程短，治愈率高，不良反应少。 5. 不良反应 Omeprazole因与H+/K+-ATP酶形成二硫键,为共价结合, 产生的是不可逆的抑制 称为不可逆质子泵抑制剂 但是若长期抑制胃酸分泌,后诱发胃窦反馈机制,导致高胃泌素血症. 长期处于这种状态, 有可能在胃体中引起内分泌细胞的增生, 形成胃癌(有动物实验报道) 因此,在临床上不能长期连续服用. 质子泵抑制剂的构效关系 第二节 促胃肠动力药和止吐药 一、胃动力药 （一） 概述 胃动力药是指能增加胃肠推进蠕动，促使胃肠道内容物向前移动的一类药物。 胃动力药自20世纪60年代问世至今已发展到第三代。 代表药物： －甲氧氯普胺（第一代） (多巴胺D2受体拮抗剂) －多潘立酮（第二代）(外周性多巴胺D2受体拮抗剂) －莫沙必利、西沙必利（第三代）(可能是激活了5-HT4受体) －红霉素（抗生素类） 药物结构： －多潘立酮 －甲氧氯普胺 －莫沙必利 －西沙必利 （二）典型药物 多潘立酮 化学名：5-氯-1-[1-[3-（2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基）丙基]-4-哌啶基]-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮。 又名吗丁啉、胃得灵，是苯并咪唑的衍生物。 本品为白色或类白色粉末。在二甲基甲酰胺中溶解，在乙醇和甲醇中微溶，在水中几乎不溶。 mp 244℃~248℃。 本品易吸收，可口服、肌注、静脉滴注或直肠给药，口服吸收迅速，半衰期约8 h，生物利用度约15%。代谢主要在肝脏，以无活性的代谢产物形式随胆汁排出。 本品用于促进胃动力及止吐，其止吐活性比甲氧氯普胺小。临床用于各种原因引起的胃轻瘫、功能性消化不良、胃食管返流、恶心呕吐等。但对术后或由于麻醉或化疗引起的呕吐无效。副作用有口干、腹泻、皮疹等。 本品的极性较大，不能透过血脑屏障，中枢神经系统的副作用（锥体外系症状）稍轻。 枸橼酸莫沙必利 化学名：4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-｛［4-（4-氟苄基）-2-吗啉基］甲基｝苯甲酰胺枸橼酸二水合物。 白色或类白色结晶性粉末，无臭，微苦。在吡啶或二甲基甲酰胺中易溶，在甲醇中微溶，在乙醇中几乎不溶，在水或乙醚中不溶。 因含氟原子，可在熔融后用茜素