促进烧伤创面愈合药物临床评价的一些特殊考虑.docVIP

栏目标题作者 栏目 标题 作者 部门 正文内容 化药药物评价 临床安全性和冇效性评价 促进烧伤创而愈合药物临床评价的一些特殊考虑 王涛 审评四部审评七室王涛 就如何进行促进烧伤创面愈合药物临床试验，国内烧伤专家曾组织过专题 讨论，并将形成的关于“烧伤创面外用药三期临床研究的原则（草案供讨论）”刊 登在中华烧伤朵志2000年6月第16卷第3期上，为当吋的国内临床试验 提供了一定的指导作用。近年来，烧伤创面修复领域临床试验口趋增多，原 草案己不能很好地满足冃而临床试验的需耍。为更好地指导烧伤临床试 验,2006年美国FDA对慢性溃疡和烧伤创面临床试验指南进行了修订，再版 后指南对临床试验设计与评价更具冇指导性。棊于国内临床试验现状，笔者 结合国外临床试验相对成熟的经验，从技术审评角度就国内临床试验应重点 关注的一些问题谈几点个人的看法，希望能为国内开展该类研究药物的临床 试验提供一些参考。 1 适应症问题 常见的川于促进烧伤创面愈合的研究创面冇三种，包括浅I【度、深II度烧 伤创面和供皮区创面。就国内既往川于谿品注册的临床试验报告分析，大多 数临床试验将三种创而混同为-?个适应症。山于烧伤创而与供皮区创而的病 理生理过程不同，各临床试验屮心釆用的标准化治疗方案不尽相同，而且预 后也存在差异，三种创面混同一个适应症的做法，彩响了研究药物的疗效评 价。一般地，在临床试验设计时应将三种创面视作各自相互独立的适应症； 和应地，其临床试验也应分别进行。而且，也不能从一种创血临床试验结论 推断到另一种创而。 另，从临床治疗学需耍程度而言，深II度烧伤创面应是研究药物探索的重 点，也需要申办人统筹临床试验计划时充分考虑。 2、临床试验设计的一些特殊问题 2.1随机与分层 :基线水平烧伤创面情况，以及所采用的标准化治疗方案都可能对烧伤创而 的预后产生影响。为减少偏倚并夯实临床试验评价的基础，应对入选病例进 行随机化分组。如果在基线水平烧伤创面（伤口大小或烧伤后时间）有较大 差别，而且可能影响到预后时，应事先进行分层处理；如果临床试验在多个 中心进行，烧伤创面的标准化治疗方案存在差界吋，需要按中心进行分层处 理。 2.2设立对照组 烧伤创血有可能自愈，在标准化治疗方案基础上设立对照组能有效检测出 研究药物的疗效。通常设立空白基质对照纟fl （与试验药处方相同，但无活性 药物）。如果能说明空白基质没有治疗作用，也可以仅标准化治疗方案为对 照组。 为减少个体间差界，在一些情况下也可以采用自身对照。但山于自身对照 影响了系统的安全性评价，可能需要进行增设额外的対照组，甚至是增加新 的试验來收集安全性数据。 2.3肓法 遵循临床试验的一般技术要求。 2.4研究人群 一般为硏究药物拟推荐使用的人群，并且容易检测出阳性结果者。通常， 采用烧伤深度、血积、部位和受试者特征等参数対研究人群进行限定。烧伤 创面的重要特征包括烧伤原因（热、化学、电）、解剖部位、烧伤深度（全 层或部分）、烧伤时间、范围（体表曲积百分比）等。影响烧伤创血愈合的 受试者特征包括年龄、营养状态、合并多发伤（头部创伤、吸入损伤、骨折）， 以及影响疾病严重程度的评分等。由于严重烧伤多合并冇其他治疗，可能为 评价治疗药物的疗效带來困难。基于此，可以根据上述特征进行适当分层。 在临床试验的早期，为保护受试者，建议手、而部等功能部位，以及可能 引起骨筋膜室综合征的部位不耍作为研究创面。在临床试验的早期，建议对 研究创面的面积进行限定，不主张过早将大面积烧伤创面纳入临床试验。 供皮创面也可以作为研究创面。但是,由于烧伤创面与外科手术创面临床 上有着显著的不同，供皮区创面的安全有效性不支持烧伤创血的安全有效性。 2.5标准化治疗方案 标准化治疗方案是指被普遍接受的创面治疗方案。良好的标准化治疗方案 是评价研究商物冇效性和安全性的基本前提。临床试验一般在多中心进行， 中心间标准化治疗方案会有所不同。不同的标准化治疗方案对■临床试验结呆 可能产生不同的影响，建议所有参少研究的中心尽量釆用相同的标准化治疗 方案。如果釆川相同的标准化治疗方案有操作层面不切合实际，应考虑按研 究中心进行随机分层。但是，各中心的样木量应足以评价伤口疗效的差异。 基本原则是，临床试验中采纳的标准化治疗方案应该是优化的有利于创面愈合的方案，并在临床试验方案屮事先予以说明。标准化治疗方案的一致性有利于减少变量对疗效评价的影响。在临床试验的早期，建议釆用统一?的标准化治疗方案，这样有助于减少变量対疗效观察的影响，便于观察出初步的治疗效果。如果希望研究药物与多个标准化治疗方案进行比较，应将标准化治疗方案可能对疗效产生影响的因素考虑在内。如果多个标准化治疗方案在同一个临床试验中存在，应对标准化治疗方案进行分层。标准化治疗方案通