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ROS和纤维化疾病文献汇报 背景 活性氧 (ROS) 是需氧细胞在代谢过程中产生的一类氧衍生的分子, 主要包括超氧化物、羟自由基、烷氧基、过氧化氢、次氯酸、臭氧等。 背景 （二）ROS可通过多种信号途径 调节细胞的增殖、分化、凋亡等生理功能 （一）ROS可导致DNA、蛋白质等生物大分子损伤、脂质过氧化, 破坏细胞的结构和功能 背景 背景 背景 背景 纤维化是多种组织对慢性损伤所产生的病理生理反应, 它是由于内皮∕上皮损伤从而释放转化生长因子-β (transforming growth factor -β, TGF-β) 等细胞因子导致炎症细胞浸润、活性氧产生、产胶原细胞尤其是肌成纤维细胞激活所造成的一种继发性反应。 背景 ROS引起组织器官纤维化的病理生理基础 01 02 03 ROS引起细胞的损伤与凋亡 ROS可调节成纤维细胞的增殖和细胞外基质的分泌 ROS可刺激多种致纤维化因子的作用 ROS引起组织器官纤维化的病理生理基础 ROS与肝纤维化 肝纤维化是继发于肝脏炎症或损伤后组织修复的代偿反应, 由于肝脏细胞外基质特别是胶原的过度沉积, 形成纤维隔, 致使肝脏原有结构被破坏, 引发肝纤维化。 ROS与肝纤维化 ROS与肝纤维化 肝纤维化的刺激因素来源于损伤的肝脏, 氧化应激在诱导肝损伤和肝纤维化发生中扮演了重要角色, 在肝纤维化中起决定性作用的是肝星状细胞 (hepatic stellate cells, HSC) 。 ROS与肝纤维化 ROS与肝纤维化 ROS通过Kupper细胞和炎症细胞产生肝纤维化调节物直接刺激HSC的活化和增殖, 并使其处于持续活化状态。被激活的HSC可转化为肌纤维母细胞并合成分泌大量细胞外基质, 同时释放高水平的金属蛋白酶组织抑制物-1 (tissue inhibitor of etalloproteinase-1, TIMP-1) , TIMP-1可抑制基质金属蛋白酶 (matrix metalloproteinases, MMP) 的功能, 从而抑制细胞外基质的降解和HSC的凋亡。 ROS与肝纤维化 活化的HSC还可释放大量的ROS, 在介导肝损伤和肝纤维化中发挥了重要作用。因此, ROS所介导的氧化应激不仅是慢性肝损伤的结果, 同时又反过来促进组织病理性重构和纤维化的形成。 ROS与肝纤维化 A ROS可使生物膜发生脂质过氧化, 同时生成多种生物活性物质, 如前列腺素、血栓素和白三烯等参与肝脏炎症反应和纤维化形成 C TGF-β激活HSC转化为肌纤维母细胞的过程中依赖ROS的产生 B ROS还可分别介导PDGF、瘦素等多种促肝纤维化因子以及凋亡小体在HSC内的信号转导及其促肝纤维化作用 D ROS刺激磷脂酰肌醇-3激酶 (PI-3K) /AKT途径是导致肝纤维化的关键, 阻断PI-3K的活化则可抑制HSC的增殖和Ⅰ型胶原的表达 ROS与肺纤维化 肺纤维化是以成纤维细胞增殖及大量细胞外基质聚集并伴炎症损伤、组织结构破坏为特征的一大类肺疾病的终末期改变，也就是正常的肺泡组织被损坏后经过异常修复导致结构异常（疤痕形成）。绝大部分肺纤维化病人病因不明(特发性)，这组疾病称为特发性间质性肺炎（IPF），是间质性肺病中一大类。 ROS与肺纤维化 特发性肺纤维化 (idiopathic pulmonary fibrosis, IPF) 是以弥漫性肺泡炎、成纤维细胞病理性增生和大量细胞外基质沉积最终导致肺间质纤维化为病理特征的慢性进展性疾病。 ROS与肺纤维化 矽肺又称硅肺，是尘肺中最为常见的一种类型，是由于长期吸入大量游离二氧化硅粉尘所引起，以肺部广泛的结节性纤维化为主的疾病。矽肺是尘肺中最常见、进展最快、危害最严重的一种类型。我国每年有为2万例左右的尘肺新患者出现。 ROS与肺纤维化 石棉肺(asbestosis)是长期吸入石棉粉尘引起的慢性、进行性、弥漫性、不可逆肺间质纤维化、胸膜斑形成和胸膜肥厚，严重损害患者的肺功能，并可使肺、胸膜恶性肿瘤的发生率显著增高。症状出现多在接尘7～10年以上，但少数也有仅在接尘后1年左右而出现症状者。 ROS与肺纤维化 ROS可能通过损伤肺泡上皮细胞, 并与TGF、PDGF等活性因子相互作用, 激活MAPK (ERKl/2、p38MAPK和JNK) 、Akt/PKB、JAK-STAT、核因子JCB等信号通路, 活化成纤维细胞, 并调节成纤维细胞向肌纤维细胞的转化, 使其分泌胶原蛋白增多, 引起细胞外基质沉积, 同时促使肺泡上皮细胞向间质细胞转化等途径, 参与肺纤维化的形成 。 LOREM IPSUM DOLOR 近年来的研究已经证实了氧化应激作为肺纤维化分子基础中的重要作用, ROS在动物模型乃至人的IPF发展过程中都起决定性作