PKPD及其临床科学应用.pptVIP

* * * 莫西沙星的AUIC值最高，具有较好的抗肺链活性，并预防耐药;左氧氟沙星即使增加剂量至750mg仍不能预防耐药产生。 * MPC系指是指抑制细菌耐药突变的最低浓度。MPC低的抗菌药物能够更好地防止耐药菌株的选择和传播。在此浓度下，病原菌必须同时发生两步以上的突变才能生长。以MPC为上界，MIC为下界的这一浓度范围称为突变选择窗（MSW），血药浓度在MSW范围内虽然可以抑制抗生素敏感的菌株，但是由于没有杀灭所有的病原菌，因此一部分发生突变的耐药菌株得到选择性富集，这样会增加突变菌株发生二次突变的几率，从而增加耐药菌株的产生。 MSW越宽，越容易出现耐药菌株，反之，MSW越窄，产生耐药菌株的可能性越小。抗菌药物治疗时，当治疗药物浓度高于MPC不仅可以治疗成功，而且不会出现耐药突变；药物浓度如果在突变选择窗内，即使临床治疗成功，也将可能出现耐药突变。 * 要点： MPC临床应用－－如何避免细菌耐药： 细菌之所以出现耐药 是因为抗菌药物存在MIC和MPC之间的MSW 如果要避免细菌耐药 就必须是MSW关闭，MSW愈小，抗菌药物处在该窗口的时间愈短，细菌耐药可能性就愈小 左氧氟沙星－－血药浓度MSW的时间：0小时 莫西沙星－－血药浓度MSW的时间：18小时 浓度处于MSW的时间依次为左氧氟沙星莫西沙星 药代动力学参数  生物利用度(F) 峰浓度(Cmax) 达峰时间(Tmax 或Tpeak) 表观分布容积(Vd) 半衰期(T1／2) 清除率(CL) 消除速率常数(Ke) 血药浓度——时间曲线下面积(AUC) ｈｏｕｒ （μg/mL） Cmax AUC T 1/2 Tmax 药效动力学 药效动力学(Pharmacodynamics,PD) 研究药物的作用机制以及药物浓度与药物效果、药物毒性的关系。 对于抗菌药物而言，研究抗菌药抗菌活性变化的时间过程，这是抗菌药学的核心问题，与临床疗效有着直接关系，它决定了达到成功治疗的给药剂量和给药方法，为此必须将药代动力学和药效动力学两者结合起来。 药动学/药效学相关性模式图 血 药 浓 度 0 0 12 24 1 10 Cmax Cmax/MIC AUC/MIC MIC T＞MIC Sub-MIC PAE （mg/L） 时间（h） 抗菌药药效动力学-药敏试验 最小抑菌浓度(MIC) 是抗菌药物对病原菌抗菌活性的主要定量参数，是指引起细菌肉眼观察下未见生长的药物最低浓度。 最小杀菌浓度(MBC) 是能使活细菌数量减少到起始数量的0.1%的药物最低浓度，该指标亦常作为描述药物抗菌活性的主要定量指标。需要进行菌落计数。 药物敏感试验方法 纸片琼脂扩散法 经济 有统一的标准 常规使用 药物敏感试验方法 E-test法 　 价格昂贵 药物敏感试验方法 稀释法： 肉汤稀释法 缺点：操作复杂 微量稀释法 琼脂稀释法 自动化仪器法 MIC、MBC参数的不足 MIC和MBC反映的是抗菌药的抗菌活性或抗菌潜能，只表明抗菌药物在某一浓度点的活性，不能体现抗菌药物杀菌的动态过程以及不同浓度抗菌药物的抗菌过程。 例如MBC不能提供抗菌药的杀菌速度，不能预言增加药物浓度是否可以提高杀菌速度 MIC也不能反映细菌在接触抗菌药物后，被抑制的状态能持续多少时间。 将受试菌与一定浓度的抗菌药物一起孵育，不同时间点进行菌落计数，以时间为横坐标，以菌落对数为纵坐标，所绘制的曲线。 通常可用1/4,1/2,1，2，4倍MIC浓度来绘制多条杀菌曲线。 药效学-杀菌曲线 药效学-杀菌曲线 妥布霉素 环丙沙星 替卡西林 在药物浓度低于MIC时，杀菌曲线斜率为正值，随着浓度增加斜率逐渐减小。 当浓度接近MIC时，有的曲线为负值，有的近似平行。为负值表明具有杀菌效应。 随着浓度的增加，曲线斜率也有所增加， 但当浓度达到一定程度后，有的曲线斜率随之增加，有的不再增加。 杀菌效应与浓度密切相关的为：浓度依赖性 杀菌效应不依赖于浓度为：非浓度依赖性 浓度依赖性抗菌药物 30 125 For G+ For G- 药效动力学-抗生素后效应 是指细菌暴露于抗菌药后，在洗去抗菌药的情况下，数量增加十倍(1log10单位)所需的时间(与对照组的差)。PAE的大小反映抗生素作用后细菌再生长延迟相的长短，亦反映抗菌药作用于细菌后的持续抑制作用，故而又称持续效应(Persistent effects)。  对于G＋球菌，所有抗生素都有P