H+K+-ATP酶抑制剂苯并咪唑类衍生物的研究Ⅱ.docVIP

???? H+/K+-ATP酶抑制剂苯并咪唑类衍生物的研究Ⅱ ???? ???? 摘要　设计合成了7个未见文献报道的苯并咪唑类衍生物,经质谱、核磁共振氢谱和元素分析确定了结构.初步药理筛选实验表明:化合物(3)和(5)抑制胃酸分泌作用较强.关键词　H+/K+-ATP酶抑制剂；苯并咪唑类衍生物；抑制胃酸分泌 Studies on H+/K+-ATPase Inhibitors Benzimidazole Derivatives Yang Xiaoxuan　Pan Li　Cheng Maosheng　Shen Jianmin（The Laboratory of Drug Synthesis,Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110015） Abstract　H+/K+-ATPase is the last passage-way of gastric acid secretion.On the basis of synthesis of the H+/K+-ATPase inhibitor omeprazole,seven benzimidazole derivatives were synthesized for the first time,and their structures were identified by 1H-NMR、MS and elementary analysis.The in vitro test showed that the compounds (3)and (5)had good activities on inhibition of gastric acid secretion.Key words　H+/K+-ATPase inhibitors;benzimidazole derivatives;inhibiting gastric acid secretion 　　消化性溃疡是一种常见病和多发病，有效地抑制胃酸的分泌是治疗溃疡的重要手段.H+/K+-ATP酶是形成胃酸的最终环节,为此,作者研制了苯并咪唑类H+/K+-ATP酶抑制剂奥美拉唑,在此基础上,合成了7个未见文献报道的具有类似结构的新化合物,以期发现更稳定、活性更强的新药.初步药理筛选表明：化合物（3）和（5）抑制胃酸分泌作用较强. 1　合成路线 　　通过多年实验确认，苯并咪唑杂环是H+/K+-ATP酶抑制剂的必要结构，另一侧结构多为吡啶环,从保持化合物的脂溶性,化合物分子大小等因素考虑，作者用对硝基氯苄、对氯氯苄与5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑、2-巯基苯并咪唑反应合成新化合物,合成路线见1. Fig.1　The route of synthesis 2　合成实验　　熔点用毛细管法测定（温度未校正）.核磁共振用Brukr AC-250 E型仪测定.元素分析用DEF-1型仪测定.质谱用JMS-D 300型仪测定.2.1　2-巯基-苯并咪唑的制备〔1〕　　将邻苯二胺3.24 g(30 mmol)加到氢氧化钾1.9 g(33 mmol)、二硫化碳2.1 mL(33 mmol)、95%乙醇30 mL和水4.5 mL的混合物中,加热回流2 h,冷却，加活性炭脱色,加入60～70℃水20 mL,36%乙酸中和析出沉淀,冰箱放置过夜.抽滤，水洗，干燥，得白色结晶3.79 g，收率:84%,mp 302～304℃(文献〔1〕mp 303～304℃).5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑的制备,是以4-甲氧基邻苯二胺〔2〕为原料,方法同上,收率:85%,mp 253～255℃(文献〔2〕mp 253～254.2℃).2.2　2-〔(4-硝基苯基)甲基〕硫代-5-甲氧基-1H-苯并咪唑(1)的制备〔3〕　　将氢氧化钾0.76 g(13 mmol)加到20 mL无水乙醇中,加热,搅拌溶解，冷却至25℃,搅拌下加入5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑2 g(11 mmol),析出沉淀，滴加对硝基氯苄1.9 g(11 mmol)与80 mL无水乙醇配成的溶液,加热回流2 h,浓缩,残余物加入25 mL水,无水乙醚提取,干燥,蒸发溶媒,固体用无水乙醇重结晶,得黄色结晶1.8 g,收率:51%,mp 169～170℃,波谱数据见表1.化合物（2)～(4）的制备方法同化合物(1),结果见表1.2.3　2-〔(4-硝基苯基)甲基〕亚硫酰基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑(7)的制备〔4〕　　将2-〔(4-硝基苯基)甲基〕硫代-5-甲氧基-1H-苯并咪唑0.5 g(1.6 mmol)溶于60 mL丙酮中,冷却至-30℃,恒温滴加0.3 g(1.7 mmol)间氯过氧苯甲酸与20 mL丙酮配成的溶液,滴毕，-30℃恒