三体03级五年制.pptxVIP

常染色体隐性遗传性代谢病 患儿的父母是疾病的携带者 每生育一胎有25％机率为PKU我国1981至今新生儿HPA(PKU)筛查 发病率: 1/11000，北方高于南方临床表现与苯丙氨酸代谢异常密切相关 苯丙氨酸代谢异常途径 蛋白质 苯丙氨酸羟化酶苯丙氨酸 酪氨酸 羟苯丙酮酸苯丙酮酸 羟苯丙酮酸氧化酶 尿黑酸苯乳酸 苯乙酸尿黑酸酶 苯乙酰谷酰胺乙酰乙酸 四氢生物蝶呤合成代谢图 三磷酸鸟苷（GTP） GTPch p35新蝶呤 三磷酸二氢新蝶呤 (N) PTPS - + 6-丙酮酰四氢蝶呤 SR苯丙氨酸 酪氨酸 色氨酸 四氢生物蝶呤(BH4) DHPR PAH TH TPH PCD 二氢生物蝶呤(BH2)蝶呤-4a-甲醇胺 酪氨酸 左旋多巴5-羟色氨酸 生物蝶呤(B) 甲状腺素 多巴胺5-羟色胺PTPS： 6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶， DHPR：二氢蝶啶还原酶概 念高苯丙氨酸血症(HPA)： 血苯丙氨酸浓度： 120?mol/L(2mg/dl)HPA的类型: 1.苯丙氨酸羟化酶（PAH）缺乏 经典型 PKU：血Phe≥1200?mol/L(≥20mg/dl) 轻度PKU：血Phe 360-1200?mol/L(6-20mg/dl) 轻度HPA: 血Phe360?mol/L(6mg/dl) 2. PAH辅酶－四氢生物蝶呤（BH4）缺乏 合成酶PTPS缺乏(59%)、GTPch缺乏(4%) 还原酶 DHPR缺乏(32%) 典型PKU的临床特点出生3个月出现症状发黄、皮肤颜色浅淡尿、汗等分泌物有鼠臭味智能发育落后伴有点头样或婴儿痉挛样抽痉 BH4缺乏症的临床特点PKU一般的临床表现躯干肌张力低下，瘫软，眼睑下垂， 嗜睡，表情淡漠顽固性抽痉，口水多智能障碍,严重小头畸形 新生儿PKU筛查方法 意义：新生儿期患儿无临床表现，生化异常已存在 早期诊治，预防智能障碍对象： 出生72小时(哺乳6-8次以上)的新生儿方法： 传统Guthrie细菌抑制法(半定量)，简便、重复性好全定量法: 荧光法、HPLC、串联质谱技术(MS/MS)等判断：血Phe120 ?mol/L为阳性，召回确诊：血苯丙氨酸(Phe)、酪氨酸测定(全定量法) 诊断与鉴别诊断对所有诊断为HPA(包括PKU)患者在治疗前需做下列鉴别诊断试验： BH4负荷试验 尿蝶呤谱分析 DHPR酶活性测定BH4负荷试验血Phe明显增高时直接口服BH4 20mg/kg.d服前、服后2,4,6,8,24h测定血Phe浓度对BH4有反应： BH4服后血Phe下降30％以上经典型PKU：多数无反应轻度PKU或HPA：60％有反应，多在8h-24hPTPSD：服BH4后2-6h，血Phe下降至正常 尿蝶呤谱分析: 诊断BH4合成酶缺乏 HPLC测定尿新蝶呤(N)、生物蝶呤(B)及B% PTPS缺乏：N 增高, B极低, B%10% GTPch缺乏：N降低，B降低，B% 正常 经典型PKU：N、B增高，B％正常正常蝶呤谱PTPSD 蝶呤谱 DHPR酶活性测定：诊断还原酶DHPR缺乏症0.300.20 正常人正常人与DHPR缺乏症的酶活性曲线示意图OD0.10 DHPR 缺乏者0.00200400600Time(sec)PKU尿筛查： 尿三氯化铁（FeCl3）试验 2,4-二硝基苯肼(DNPH)试验头颅MRI：脑室三角区周脑组织条形或斑片状高 信号区，脱髓鞘病变DNA分析 PAH基因位于第12号染色体长臂2区2-4带基因检测PAH 12外显子产前诊断：孕18-20周羊水基因检测PAH缺乏性PKU治疗方法饮食限制苯丙氨酸摄入是目前治疗PKU的唯一方法单靠饮食限制，易导致患儿营养及生长发育障碍低/无Phe奶方既提供足够的营养素,又减少了Phe的摄入1953年德国Dr.Bickel首创治疗奶粉1987年国产奶粉问世PAH缺乏性PKU治疗方法在蛋白质摄入2-3g/kg.d下血phe浓度360 ?mol/L(6mg/dl)者均应治疗低(无)Phe特殊奶粉治疗当治疗后血phe浓度降至正常，可少量逐步添加一些自然食物或PKU专用食品维持血Phe浓度120-600 ?mol/L(2-10mg/dl)定期评价小儿生长发育及智能发育饮食治疗至少至10岁，可至青春发育期女性患者孕前、孕期均饮食控制 PKU病人 未治 筛查治疗后 BH4缺乏症的治疗治疗越早效果越好促使血Phe浓度降至正常 普食，口服BH4片2～10mg.Kg-1.d-1 分2次补充神经递质前质，改善神经系统症状 L-DOPA/ Carbidopa: 5-15mg/1-4mg.Kg-1.d- 5-HTP： 5-10mg.Kg-1.d-1 每日总剂量至少分