非注射类胰岛素进展.pptxVIP

非注射类胰岛素 研究现状应用展望;前言;非注射类胰岛素诞生背景;CONTENTS;传统、方便且灵活性较高，是易于患者接受的给药方式。;口服胰岛素吸收的主要障碍;口服胰岛素制剂的主要技术方法;化学修饰(chemical modification）和大分子结合物(macromolecular conjugation)化学修饰主要包括氨基酸修饰、酯化和高分子聚合物共价结合等方法。多肽药物可以和大分子( 聚合物或蛋白质)或小分子( 如钴胺素等)结合，掩盖其分子上的酶解位点。这种技术仅改变药物的分子特性而不影响上皮细胞，可以避免服药后不良反应。 载体包裹(encapsulation)将蛋白质多肽药物进行包裹，可以保护药物免遭消化道内蛋白质多肽水解酶的降解，同时将蛋白质多肽药物与药物载体一起经消化道吸收入血液!近些年，此类研究有了迅猛的发展!载体包裹的方式有两大类: 一种是固体的纳米颗粒或微粒制剂，另一种是类脂膜的脂质体、乳液制剂。;油相制剂( oil formulation) 与自乳化体系(self emulsifacation)与吸收促进剂、酶解抑制剂技术相比，载体包裹的的方式避免了蛋白质多肽药物活性降低及局部或全身不良反应，是一种较为理想的给药系统。但是，不管是固体的纳米颗粒制剂或者是类脂膜的脂质体、乳液制剂都有自身难以克服的缺点。而稳定的乳液前体制剂——大分子蛋白质多肽药物的疏水性溶液油相制剂——可以很好的解决乳液制剂不稳定性问题。 ;口服胰岛素的研究进展;CONTENTS;研发肺部给药的原因;肺部给药吸收度相对较高;肺部给药系统;Inhale治疗系统使用的干粉采用单剂量泡罩包装，处方中含有1或3毫克胰岛素以及作为稳定剂的甘露醇。用于肺部给药时，将泡罩放入Inhale装置，使干粉在贮藏室中分散成气溶胶，然后患者通过缓慢深呼吸将其吸入到肺内。该制剂的相对生物利用度约为5%-6%，比皮下注射胰岛素起效迅速，而且作用时间延长至5-10小时，能够很好地控制餐后高血糖。;AERxiDMS肺部给药系统由一个微处理器控制，在稀奇的作用下能够将雾化的胰岛素溶液送达肺部。微处理器可以减少患者不当的操作导致的剂量波动。由于能产生高比例的具有适宜空气动力学直径的分子，该系统可使药物在肺内均匀分布。生物利用度为12.7%，个体差异约为2-%，与皮下注射胰岛素相当。;Exubera吸入胰岛素发展进程最快，是首个获准上市的非注射胰岛素制剂。该制剂是一种常规胰岛素的冻干粉末，通过肺部吸入装置传递，这一制剂由内塔克治疗公司，辉瑞公司和赛诺非-安万特公司联合开发生产。它贮存在衬箔的水泡眼的独立包装中，分别含有1mg和3mg的胰岛素冻干粉，约与3IU和8IU的短效胰岛素疗效相当。; 肺部给药系统的治疗效果易受生理因素、药物理化性质、给药装置、剂型因素的影响。 目前研究策略主要是改善吸入离子的表面状态和溶解度。或者在处方中加入吸收促进剂。 为了增加药物吸收，给药制剂会添加吸收促进剂和酶抑制剂，它们能显著提升药物的生物利用度，但对肺部有一定的毒性。虽然试验验证了其短期安全，但是胰岛素的长期给药安全性必须考虑。 ;CONTENTS;研发透皮给药的原因;胰岛素透皮给药; 一般将生物大分子用脂质体或传递体包裹，辅以一定的物理促透方法。 例如，A.Sen等研究了脂质体电致孔法对胰岛素的促透皮吸收；M.King等对新的两相脂质体系运输胰岛素经皮吸收进行了研究,以考察其对患有糖尿病老鼠血液中葡萄糖浓度的影响；卞生杰等对小鼠和家兔分别进行了胰岛素传递体药效学研究，结果表明胰岛素传递体透皮给药能明显降低糖尿病小鼠的血糖浓度。;胰岛素透皮最新研究进展;CONTENTS;黏膜给药;优点： ⒈药物透过粘膜进入血液循环，从而避免了肝脏首过效应。⒉给药使用方便，易被病人接受，病人的顺应性较好。 缺点： ⒈粘膜给药远远不及注射给药的疗效，因为膜透过性差，而且吸收部位有代谢。 ⒉直肠给药的使用不太方便，且生物利用度差。 ;优缺点： ⒈可以避免肝脏的首过效应；口腔给药使用方便，易被病人接受；口腔给药耐受外界影响能力较强，当口腔粘膜受到小面积的可逆性刺激或破坏后，可较好的恢复。 2.胰岛素可以被口腔中的蛋白水解酶快速而完全地降解，生物利用度很低。 有待解决的问题与解决方法： 1.在口腔部位主要是胰岛素酶，谷胱甘肽胰岛素转氢酶和胰岛素降解酶与胰岛素降解有关。 2.口腔黏膜中的酶可以限制胰岛素在口腔黏膜的吸收，为了提高胰岛素经口腔吸收的生物利用度，应该尽量降低口腔黏膜中酶的活性。 ;优缺点： 1.直肠环境中存在的蛋白水解酶活性要比胃肠道低得多，且生理PH接近中性，药物可以直接透过直肠粘膜进入血液，起效迅速、