毒理学第4章毒作用机制.ppt

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二、细胞调节功能障碍 ?细胞受信号分子调节。 ?信号分子通过细胞受体将信号传递给基因调节区域和(或)功能蛋白。 ?受体:细胞表面受体、核受体。 ?受体激活的可导致: ?基因表达改变,致特定蛋白质功能增加或减少; ?特定蛋白发生化学修饰(磷酸化、甲基化、乙酰化、硝化),激活或抑制蛋白功能。 ?控制细胞命运的程序主要影响基因表达; ?调节控制细胞瞬息活动的程序主要影响功能蛋白质; 因信号网络的分支与交互联系,一个信号可触发两类应到。 二、细胞调节功能障碍 (一)基因表达调节障碍 基因转录调节障碍 信号转导调节障碍 (二)细胞瞬息活动的调节障碍 电可兴奋性细胞 其他细胞活动的调节障碍 第三节 细胞功能障碍与毒性 一、毒物引起细胞调节功能障碍 细胞受信号分子所调节,它激活与信号转导网络所联系的细胞受体,而信号转导网络将信号传递给基因的调节区域和/或功能蛋白。 受体激活最终可导致: (1)改变基因表达,增加或减少特定蛋白的功能。 (2)通过磷酸化使特定蛋白发生化学修饰,从而激活或抑制蛋白质。 控制细胞命运的程序主要影响基因表达;而调节日常活动的程序主要影响功能蛋白的活性。 (一)基因表达调节障碍 1. ?基因转录调节障碍 毒物可激活转录因子(TFs)。 有两种类型的TFs,即: 配体激活的TFs 信号激活的TFs 天然配体: 激素(如类固醇、甲状腺激素) (内源性配体 (维生素(视黄醇和维生素D) 通过结合与激活而影响基因的表达 化学物 模拟天然配体 信号转导途径:从细胞膜受体到信号激活的核转录因子 (影响参与细胞周期调节的基因转录) 细胞膜受体的符号用数字1-9标示,同时标明了部分它们的激活配体。圆形表示G蛋白,椭圆表示蛋白激酶,矩形代表转录因子,波浪线表示基因,菱形表示抑制蛋白,如蛋白磷酸酶(PTP,PP2A)、GTP酶激活的蛋白GAP、以及抑制性结合蛋白IκB。箭头表示刺激或第二信使(如,DAG,IP3,cAMP,Ca2+)的形成,而平头箭头表示抑制。磷酸化和去磷酸化分别用+P和-P指示。干扰化学物质的缩写用黑体字标示(CALY=花萼海绵诱癌素;As=亚砷酸盐;FA=脂肪酸;FB1=串珠镰孢菌素B;MC-LR=微囊藻毒素-LR;Oka=冈田酸;MMS=甲基甲磺酸盐;PMA=醋酸佛波豆蔻酯;ROS=活性氧;SHR=SH-活性物质,如碘乙酰胺;STAU=星形孢菌素)。 由生长因子(如EGF)激活的途径在上图网络的中央,生长因子作用于酪氨酸受体(#6),而酪氨酸受体利用连接物蛋白(Shc,Grb2及SOS;图中未显示)使无活性的GDP结合Ras转变为活性的GTP结合的形式随后激活MAP-激酶磷酸化级联(Raf,MAPKK,MAPK)反应。磷酸化的MAPK进入核内并使转录因子磷酸化,从而使它们能结合于基因启动子区域的关联序列促进转录。在信号转导途径相互间有许多联络,其中有些联络容许应用生长因子受体(#6)-MAPK “高速通道”为其它的受体(如4,5,7)输送促有丝分裂信号。例如,受体(#4)通过其G蛋白β/γ亚单位和酪氨酸激酶Src来参与;整连蛋白(integrin)受体(#5)【其配体为细胞外间质(ECM)的成分】可能通过G蛋白Rho(未显示)和粘着斑蛋白激酶(FAK)联络;G蛋白偶联的受体(#7)通过磷酯酶C(PLC)催化的第二信号形成和蛋白激酶C的活化来联络。沿着生长因子受体(#6)-MAPK轴传送的促细胞分裂刺激可被放大,例如,通过Raf催化的IκB磷酸化(从这种抑制蛋白中释放出NF-κB),以及通过MAPK催化的Smad抑制性磷酸化[阻断来自TGF-β受体(#9)的细胞周期阻滞信号]。Ca2+引起的蛋白激酶(PKC,CaMK,MAPK)激活也能触发促细胞分裂信号。图中所列的几种外来化学物使信号网络调节障碍,有的可通过激活促有丝分裂的蛋白激酶(如PKC)或抑制失活蛋白[如蛋白磷酸酶(PTP,PP2A)、GAP或IκB]来诱导细胞增生。其它一些外源化学物如PKC的抑制剂对抗有丝分裂,促进细胞凋亡。 本图过分简化,在许多细节上尚不明确。实际上,信号网络的所有成分(如G蛋白,PKCs,MAPKs)是以多样的、功能上不同的形式存在,它们的分布对不同的细胞是特异的。所描述的途径对所有的细胞不是均同的。此外,这些调节基因表达的途径不仅决定了细胞的命运,而且也控制瞬间细胞活动的某些方面,例如,NF-κB诱导急性期蛋白的合成。 2. ?信号转导调节障碍 细胞信号转导的机制: 信号转导是通过细胞外的信号分子如生长因子、细胞因子、激素和神经递质等利用细胞表面受体和细胞内的信号转导网络

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