（方案）经典的药物设计原理—前药、软药、挛药.ppt

芬太尼的软药设计 瑞芬太尼：超短时阿片类镇痛药，t1/2为10~21min，比芬太尼短，但活性相当，且不会产生蓄积作用，因而减少了发生呼吸抑制的危险 ., * （五）前体软药 前体软药是指软药的前药 本身没有活性，需经酶促转化，变成有活性的软药，呈现作用后，又被酶催化失活。 ., * 前体软药设计原则 内源性活性物质具有明确快速的代谢途径和速率 将其与化学控释系统结合 使软药具有特异性部位控释的特性 ., * 前体软药设计 内源性物质如激素或神经递质如氢化可的松和多巴胺，可认为是天然的软药 在发挥其效能后，迅速代谢失活 但是作为外源性药物使用时，会由于体内局部浓度过高而产生副作用 ., * 氢化可的松前体软药设计 氢化可的松的?4-3-酮是皮质激素的重要药效团，将其暂时封闭而失活 在3位形成螺噻唑烷环化合物 ., * 化学控释过程 毒性降低 ., * 2）脑和中枢神经系统靶向药物 药物很难进入中枢神经系统 血脑屏障：含有高活性水解酶及P-糖蛋白 载体：二氢吡啶与吡啶鎓盐氧化还原转运系统 ., * 脑和中枢神经系统靶向药物 不易排出脑外 ., * 脑和中枢神经系统靶向药物 例：多巴胺中枢神经系统转运 ., * ., * 3）肿瘤药物的靶向治疗 提高抗肿瘤药物的选择性，将药物浓集于肿瘤组织 解决方法：利用正常组织和肿瘤组织酶活性的差异 肿瘤组织磷酸酯酶的活性较高 ., * 例：环磷酰胺 正常组织中氧化为无毒代谢物 肿瘤组织进行烷化反应 ., * 例：己烯雌酚的磷酸酯 主要用于前列腺癌 癌细胞有较高的磷酸酯酶的活性，药物进入体内后在癌细胞中更易被水解释放出更多的己烯雌酚，提高药物的选择性 ., * (五)掩盖药物的不良气味 无味氯霉素 无味氯霉素 氯霉素 ., * 四、生物前体药物 利用代谢活化，使药物在体内经一步或多步I相代谢反应转变成预期活性的药物 氧化活化 还原活化 消除活化 ., * 例 氯沙坦：血管紧张素受体Ⅱ拮抗剂 活性不强 体内经肝脏代谢氧化为羧酸 ., * 例 舒林酸：非甾体抗炎药，具有广谱活性 体外无活性 体内亚砜基被还原硫醚 ., * 第二节 软药设计soft drug design ., * 一、软药的基本概念 药物评价：药效、药效与毒性关系 药物毒性 药物本身固有的毒性 体内代谢产物的毒性 ., * 硬药和软药 硬药（hard drug）：体内不受任何酶的攻击的药物 软药（Soft drug）：根据药物的代谢机理，设想使设计的药物在完成治疗作用后，可按照预先规定的代谢途径和可以控制的代谢速率，只经一步代谢就失去活性，代谢产物无毒或几乎没有毒性 ., * 二、软药的设计原理及应用 软类似物的设计 活化软药的设计 活性代谢物软药设计 无活性代谢物软药的设计 前体软药 ., * （一）软类似物的设计 软类似物（soft analog）： 结构上与已知有效药物相似，但分子中存在特定易代谢的结构片段，一般是易于代谢的酯基 药物→结构类似物 ., * 软类似物的设计原则 1) 整个分子是先导物的生物电子等排体，结构极相似 2) 易代谢的部分处于分子的非关键部位 3) 易代谢的部分被酶水解，是药物失活的主要或唯一途径 ., * 软类似物的设计原则 4) 通过易代谢部分的代谢附近的立体和电性因素，控制可预测的代谢速率 5) 代谢产物无毒，低毒或没有明显的生物活性 ., * 氯化十六烷基吡啶铵 抗真菌药 LD50 = 103 mg/Kg Soft analog LD50 = 4110 mg/Kg 例：软类似物的设计 药物→结构类似物 氯化十四烷酰氧基甲基吡啶鎓 ., * 西吡氯铵软类似物的代谢 ., * 例：软类似物的设计 药物→结构类似物 溴吡斯的明 降低低密度脂蛋白 所需剂量下毒性太大 ., * （二）活化软药的设计 以已知的无毒无活性的化合物为先导化合物 在分子中引入一些必要的活性基团予以活化 在其发挥药理作用的过程中，活性基团离去，回复到无毒的化合物或进一步分解成无毒产物 ., * 例：活化的软药 抗菌药氯胺性质不稳定，难以长期储存 与无毒的氨基酸或者氨基醇酯衍生出的软N-氯胺型是理想的外用抗菌药物 ., * 例：活化的软药 烷化剂 ., * 软烷化剂 α-卤代酯：在脂肪酸或芳香酸的醇基α-碳原子上引入卤原子 三基团控制代谢速率 己酸氯甲醇酯 有抗癌活性，毒性较低 ., * （三）活性代谢物软药设计 药物在体内的代谢产物 产生许多中间体和结构类似物 他们可能活性与原药类似，也可能有所差别或产生副作用 ., * 活性代谢物软药的设计原则 1）活性代谢物本身应有药理活性 2）有比较高的氧化态，更接近最终代谢阶段 3）呈现药效后，仅简单的一步体内反应成低活性或无活性的代谢产物