第十章生理药物代谢动力学模型及其应用实践.doc

第十章 生理药物代谢动力学模型及其实践 第一节 概述 一、生理药物代谢动力学模型的发展 早在 1937 年, Theorell 提出了一个由 5 个房室组成的生理药物代谢动力学模型 (Physiologically based pharmacokinetic model, PBPK model)的概念。但由于当时在数学解析上 的困难, 实际上只提出了一个方向, 即数学模型与生物系统结合可以描述药物在体内的处置 过程。生理药物代谢动力学模型真正意义上的发展是1960 年由Bellman 等提出的由毛细血管、 细胞和细胞间隙构成的能够解析的模型, 并将该模型用于化疗药物的研究中。1966 年 Bischoff 等, 又根据解剖学特性知识，在模型中将各组织器官用血流流向网络加以连接。这 些研究工作都为用生理药物代谢动力学模型预测药物在组织中的经时过程和药物处置在动物 间的外推奠定了基础。 随着高灵敏分析枝术的出现, 药物和毒物在体内转化机制与特性研究的不断深入, 以及 计算机技术的发展普及, 为生理药物代谢动力学模型的发展和实践提供了有利的条件, 使之 成为近代药理学和毒理学中重要组成部分。 二、生理药物代谢动力学模型的基础 生理药物代谢动力学模型是建立在机体的生理、生化、解剖和药物热力学性质基础上的 一种整体模型, 它将每个相应的组织器官单独作为一个房室看待, 房室间借助于血液循环连 接。每个房室的建立依赖于(1)生理学、解剖学参数如：组织大小、 血流灌注速率和肾小球 滤过率；(2) 生化参数如酶活性参数（Vmax、Km）；(3)药物热力学性质如脂溶性、电离性等； (4)药物与机体相互作用的性质，如膜通透性、药物与血浆蛋白结合率以及药物与组织亲和力 等。理论上，用生理药物代谢动力学模型可以：(1)预测任何组织器官中药物浓度及代谢产物 的经时过程；(2)定量地描述病理、生理参数变化对药物处置的影响；(3)将在动物中获得的结 果外推至人，从而预测药物在人体血液及组织中的浓度。 第二节 药物在组织中的命运 可以用图 10-1 来描述基于生理特性的组织房室，该房室由毛细血管内血液和组织两个 亚室组成。 222 组织中药物变化速率可用 10-1 式表示，即： 变化速率=进入速率－输出速率－消除速率+合成速率 (10-1) 通常相邻组织间的扩散忽略不计。合成速率也仅限于如可的松等极少数药物。药物的输 入速率和输出速率分别为组织血流灌注速率（Q）与动脉血药物浓度(Ca)和静脉血药物浓度(Cv) 之积。 血 液 中 药 物 与 红 细 胞 中 药 物 发 生 交 换 ， 交 换 能 力 用 通 透 性 - 表 面 积 积 (permeability-surface area product, PSBC) 表示。在红细胞内, 药物可能与红细胞内的蛋白质等生 物大分子结合, 分别用KD,BC和nPT表示药物与蛋白的亲和力和最大结合容量。血液中药物与 组织交换，多数组织的毛细血管壁对药物的透过是不限制的，间质液中的游离药物等于血浆 中药物浓度。药物进入组织中的速率主要受组织血流灌注速率的控制，这类组织模型称之为 血流灌注速率限制性 (perfusion-rate limited) 模型。药物交换的主要屏障是细胞膜, 用PSTC描 述药物在组织细胞与细胞间质液中的交换能力。在组织细胞内，药物与特异性蛋白结合，分 别用KD,TC和Bt描述药物与特异性蛋白结合的亲和力和最大容量。 而一些组织如脑和睾丸存 在生理屏障, 如脑毛细血管内皮有限制大分子和极性化合物通透的特殊功能, 则膜的通透性 成为药物进入组织的主要限制因素，这类组织模型称之为膜限制性(membrane limited)模型。 图 10-1. 基于生理特性的组织房室模型。KD 和B 分别为药物与大分子 结合物的解离常数和结合能力； fu药物游离分数； Clint为内在清除率； PS 为通透性-表面积积 一、药物清除模型及清除率 图 10-2 为血流灌注限制性的消除模型示意图。 223 图 10-2. 血流灌注限制性的消除模型 按图 10-2 模型, 药物在该组织中速率方程为： V dC T / dt = QC ? QC ? R (10-2) T in out 式中 CT和VT 分别为组织中药物浓度和组织大小(体积)；Cin和Cout分别为输入溶液(相当 于动脉血)中药物浓度和输出溶液(相当于静脉血)中药物浓度, Q为组织的血流灌注速率，R为 药物消除速率。 稳态时, V dC dt T T / = 0, 则有： R = QC ? in QC out (10-3) 定义组织中药物清除率(Clearance, Cl)为： Cl = Q(C ? C ) / C = Q(1? C / C ) = QE (