胃肠胰神经内分泌肿瘤治疗进展.docVIP

胃肠胰神经内分泌肿瘤治疗进展 中国医学科学院 中国协和医科大学 北京协和医院消化科 钱家鸣 张茹 摘要　胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NET）起源于胃肠胰腺神经内分泌细胞(属于APUD细胞)，分泌多种活性激素，此类肿瘤临床表现复杂多样且恶性程度较高,极易误诊误治。本文收集国内外近期文献，就GEP-NET治疗进展进行综述。 关键词　胃肠胰神经内分泌肿瘤　生物治疗　化疗　肽受体介导的放射性核素治疗 胃肠胰神经内分泌肿瘤(neuroendocrine tumors of the gastroentero-　pancreatic tract，GEP－NET), 起源于胃肠胰腺神经内分泌细胞(属于APUD细胞)，可分泌多种激素，某一特定的肿瘤则以一种激素为主，引起相应的临床症状，是一类较罕见而颇具特色的肿瘤。由于此类肿瘤临床表现复杂多样，虽然半数以上为恶性(胰岛素瘤除外)，但较其他消化道肿瘤生长相对缓慢，患者的生存期长于其它胃肠道肿瘤，为内科、外科与肿瘤科医生提供治疗的空间。与其他肿瘤一样GEP NET治疗的目的是治愈，但实际上多数患者确诊时已为晚期，故其治疗是尽可能长时间维持良好的生活质量。由于NET肿瘤生长的特殊性与近年诊断与治疗方面的进展，无论早期还是晚期病人的治疗水平都有了一定的进展。本文对近年来国内外胃肠胰内分泌肿瘤的治疗进展综述如下。 一、药物治疗 1、控制症状的治疗 主要是指生长抑素(SS)及SS类似物(SSA)的应用。SS在体内分布广泛，在神经系统、胰岛和胃肠道粘膜内的密度高。SS的生理作用为：抑制垂体生长激素、促肾上腺皮质激素和催乳素的释放，抑制各种胃肠激素的释放(胃泌素、胆囊收缩素、胰多肽、胰高血糖素等)。GEP NET表达各型SS受体(SSR1-5)，但80%以上以SSR2为主［1，2］。临床上奥曲肽已用于改善除生长抑素瘤外的大多数GEP NET的症状，可控制激素过分泌所致的症状，如血管活性肠肽(VIP)瘤的腹泻、胰高糖素瘤的坏死溶解性皮肤病灶、胰岛素瘤的低血糖发作。起始剂量为50-100μg皮下注射，每天2-3次，最大可1500μg/天［3］。在胃泌素瘤，虽然奥曲肽能抑制胃泌素释放，但奥美拉唑等质子泵抑制剂仍应列为首选药物，其有效率可高达80%以上。 最近合成的长效SSA (long acting repeatable ，LAR)治疗NET，可每2-4周用药一次，如：lanreotide(2-4周)、长效善得定(4周)，可显著改善患者生活质量，取得与短效奥曲肽相同或更好的疗效。随着疗程的进展，需渐增加药物剂量［4］。用SSA治疗后，约有1/3原为PD(progressive disease)的NET患者可转为SD(stabilized disease)［5］。Hejna等检索了1996-2000年间有关SSA抗肿瘤作用的英文文献，证实SSA控制NET症状确有疗效［6］。Iannopollo等对1998-2002间23例GEP NET患者进行的Ⅱ期临床试验表明LAR奥曲肽20mg每4周一次对有转移的分化良好的NET是一种积极安全的治疗［7］。现FDA批准的长效善得定最大剂量为每月30mg，而有研究表明20-40%需长期LAR SSA治疗的NET患者所需量大于此剂量，特别是一些用常规剂量时症状难以控制或肿瘤仍进展的患者［8］。功能性NET中SRI阳性或皮下注射100μg奥曲肽后异常升高的血清肽/胺水平下降超过50%的NET适合SSA治疗(如胰高血糖素瘤、VIP瘤及部分胰岛素瘤等)。但无功能性GEP NET是否适合SSA治疗尚有争议。SSA常见副作用包括恶心、腹绞痛、溏水样便、轻微脂肪泻、胃胀气、糖耐量异常或糖尿病等，多在注射后数小时内出现，为剂量依赖性，常在数周内渐消退。若无不可控制的副作用或已证实确不能控制症状，SSA应终生使用。 SSA可用做术后的辅助治疗以提高生存率，改善生活质量。Chung 等在1992-2000年间收治31例进展期GEP NET患者，先行减瘤性切除，若再有症状发生或激素水平再度升高则行辅助治疗(LAR奥曲肽或其他辅助治疗)。LAR奥曲肽组无症状生存时间为60个月，2年无症状生存率为100%，而对照组分别为16个月(P=0.0007)和33%［9］。 SSA还可通过肿瘤中存在的SSR抑制肿瘤内分泌因子，影响信号传导发挥抗肿瘤增殖作用［10］。但抗肿瘤增殖作用在常规剂量时难以达到。对SSA的抗增殖作用大多数学者倾向于与干扰素等合用。由于目前应用的SSA对SSR3与5的亲和力较低，现已研发出一些新型可和SSR1-5非选择性结合的SSA(如SOM230)，正进行Ⅰ、Ⅱ期临床试验，期望可获得更好的疗效［11］。 2、化疗 近2/3恶性GEP NET在诊断时已发生转移，仅有少数患者可行手术治疗，因此进