药品注册管理办法对仿制药技术评价要求及案例分析.pptx

新版《药品注册管理办法》对仿制药技术评价要求及案例分析;主要内容;;全球仿制药产业的发展机遇;全球畅销药专利集中到期;全球仿制药市场的发展趋势;全球仿制药市场的发展趋势;二. 对法规相关条款的解读;《药品注册管理办法》; 建立健全药品研制监管与注册品种核查相结合的工作机制，强化现场检查，遏制弄虚作假。规范审评要求，强调“新药要有新疗效，改剂型要体现临床优势，仿制药要与被仿制药品一致”。利用审评审批政策鼓励和支持创新，减少低水平重复，逐步形成科学合理、公正透明的药品注册管理体系，树立药品审评工作新形象，开拓药品注册工作新局面。 －－关于2009年药品监督管理工作的安排（吴浈）;;;1. 新法规对仿制药提出的新要求;;;;2）增加批准前生产现场的检查;;3）按照申报生产的要求提供申报资料;;;; 4）强调了对比研究; 5）强化了工艺验证;;2、过渡期品种集中审评对仿制药的技术要求;总的目标：;三. 对技术评价要求的认识;简介:美FDA对于仿制药的审批要求; FDA:仿制药定义 ;美国FDA仿制药概况;1. 体现在参比制剂的选择上 ;2. 体现在对于cGMP的要求上;仿制药品申请的数量;;问答式审评体系的四大基本原则;问答式审评体系实施的目的;原料药CMC信息;基本信息;;生产信息 ;;;;原料药和杂质的结构确认 ;;关于潜在杂质的结构确证--- 总结所有合成过程中产生的潜在的或实际存在的杂质;原料药的质量控制 ;;;参比标准信息 ;原料药的包装 ;原料药的稳定性 ;;制剂CMC信息;;;;;;;;;;;新版《药品注册管理办法》;;提升药品技术审评要求;? 加强研发过程监督 充分利用生产现场检查、研制现场核查等技术监督措施，加强过程控制和监督督。 ? 针对共性问题统一审评标准，确保同品种审评的一致性。 ? 在仿制药中开展通用技术文件（CTD）格式申报资料提交研究，对于规范研发、规范审评以及与国际接轨具有促进和提升作用。 ;四.理顺仿制药研发思路;;;;;;;;;;;; 实例1: 硫辛酸注射液 ;;SFDA: 2012年新动向 ;;;CDE: 仿制药药学对比研究用对照品的选择原则：;;;;;注意:在药品设计与研制中突出全程控制; ;《化学药品技术标准》规定 ---;关注之一. 对特殊起始原料的控制;;实例2：多组分生化药--依诺肝素钠;;;实例3.采用外购的专用中间体;美国FDA要求;对原料药合成路线长短的相关要求;;;《化学药品技术标准》规定--- ;;关注之二: 对关键中间体的质量控制;实例. 恩替卡韦 ;关注之三: 对关键工艺条件和工艺参数的控制与验证;原料药生产中的关键工艺过程包括：;关键的工艺参数;;;实例1. ;关键工艺步骤和工艺参数;;;;;; 《化学药品技术标准》规定 --- 以下情况不予批准：; 关注之一: 药用辅料选用基本原则; 辅料选用依据;;实例1: 注射用盐酸溴己新;增溶剂：可有效消除注射液药液的混蚀或乳光，使药液澄明（中药注射剂常用） 常用量0.5%-1%，主要应用于im注射，iv慎用 静脉注射iv： a、急性超敏反应 可能水解释出油酸→组胺释放→急性超敏反应（犬发生率5%～40%） →低血压、支气管痉挛、面部潮红、皮疹、呼吸困难、心动过速、发烧、寒战 ;不同动物对吐温的敏感性差异很大 Beagle 犬敏感性最强，（剂量降低至0.02 %吐温80 ,以4 ml/kg 体积给予时,动物仍然会出现很明显的过敏反应症状） 豚鼠敏感性次之，2 %吐温80 给豚鼠1 ml/只静脉注射后出现生身体歪斜，嗜睡等明显症状，5 %吐温80 豚鼠均出现耳朵发紫、步态不稳、身体歪斜,侧卧、嗜睡等非常明显的症状； 小鼠静脉注射剂量吐温80 最高达1 %:10 ml/kg 未见明显过敏反应症状; 恒河猴静脉按1 ml/kg 体积给予5 %的吐温80 也未见明显异常临床反应症状;; b、外周神经毒性 可能聚乙烯类杂质→可能会造成囊状细胞的退化→外周神经毒性 c、抗肿瘤效应：油酸抑制体内过氧化物的产生→干扰肿瘤细胞的生长（多西他赛等） d、抑制P－糖蛋白活性→影响药物转运 e、少有发现肝毒性及肾、肺等不良反应 ★高浓度、大剂量使用应关注！;各国药典对吐温80的质量控制(部分项目);要求:;实例2: 注射用xxxx; 美国FDA于1978年颁布通告，将用于静脉注射剂中使用或含有PVP的产品全部召回。理由是静脉注射剂中的PVP妨碍凝血过程，在输血或配血中影响血型的鉴定，存在不安全的隐患。 ;建议： 在注射剂中慎用PVP； 在处方设计筛选中，应认真、全面的进行文献调研，尽量避