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《免疫学概论》课程论文
肿瘤基因治疗的研究进程及发展趋势
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摘要
肿瘤的基因治疗就是将一个治疗基因“捆绑”在“病毒”上,随后将这种载有治疗基因的“病毒”感染肿瘤患者或肿瘤细胞,使治疗基因进入肿瘤细胞,进而“摧毁”肿瘤细胞。这种肿瘤的治疗技术已成为现代广大肿瘤学者的研究热点,其具有特异性、安全性、有效性的特点而受到越来越多的关注,而且许多实验及临床研究取得了满意的效果。本文将从肿瘤基因治疗的方法、我国肿瘤基因治疗的现状及发展趋势等方面进行论述。
关键词:肿瘤;基因治疗;研究进展;发展趋势
基因治疗是以改变遗传物质为基础的DNA重组技术,需要将目的基因传递到细胞内,这一过程必需载体的协助才能达到目的,因此载体在基因的转移中担任重要角色。随着免疫学的发展和基因技术研究的不断加深,结合病毒载体、免疫基因和转基因等方法在肿瘤的基因治疗中取得了许多成就,为肿瘤的治疗展现了广阔的应用前景。
一、肿瘤基因治疗
1.1 肿瘤基因治疗的策略
(1)免疫基因治疗,又称细胞因子基因治疗,通过转导细胞因子基因,增强机体抗肿瘤免疫能力;
(2)自杀基因治疗,使肝癌细胞产生对某些药物前体的特异敏感性而被杀;
(3)基因置换或补充,置换突变的基因或补充缺失的抑癌基因;
(4)反义苷酸技术,用于抑制癌基因的表达。
1.2 肿瘤基因治疗基因工程的程序
首先取得所需要的基因即目的基因,将其同载体连接,再将经过重组的环状DNA即质粒引入受体细胞,并使目的基因和载体上其他基因的性状得以表达等几个环节。
(1)在内切酶的作用下分离制备待克隆的DNA片段;
(2)将目的基因与载体在体外连接形成重组DNA;
(3)重组DNA进入宿主细胞;
(4)筛选、鉴定阳性重组子;
(5)重组子的扩增。
1.3 肿瘤基因治疗基因工程所需的载体
虽然内切酶解决了异源DNA体外重组的技术问题,但是重组之后的异源DNA还必须回到细胞内才能显示出其生物活性。这就要求有一种运送载体来充当此角色。微生物中有一种非染色体一种环状DNA或病毒可以做为载体,这样载体的共同特点是:(1)它们都是环状DNA;(2)都能专一性的感染某一细胞;(3)都具有某种选择性标记;(4)都具有一些内切酶的酶切位点;(5)都可以随染色体的复制而独立复制,随着细胞的分裂而扩增。
1.4 肿瘤基因治疗基因工程所需的工具酶
只有在DNA限制性内切酶、载体质粒、连接酶及其它修饰酶的作用下,才能实现随心所欲地移动和改造基因。内切酶的共同特点是:它们都有专一性的DNA识别顺序,都能在DNA链当中切开DNA,故称“内切”的酶。但切开的方式有两种:(1)切成粘性末端;(2)切成平末端。基因工程研究就是利用了内切酶可以专一性地把DNA切割成特定的粘性末端的特点,根据研究工作的实际需要,把一些不同来源,具有粘性末端的DNA片段重新连接或组合起来,这就是DNA技术的来由。
1.5 肿瘤基因治疗基因工程所需的细胞
293细胞是传染腺病毒ELA基因的人胚肾上皮细胞系,有致瘤性,是转化细胞。细胞感染病毒后,首先是细胞形态的变化,由于病毒能增强细胞膜的渗透性,细胞外的离子钠离子流入胞内,细胞可从原来的形态变为圆形,然后由于细胞支架的降解或破裂导致细胞从基质上脱落,最后破裂。
二、肿瘤基因治疗的常用方法
2.1 基因沉默疗法
RNA干扰是指在生物体细胞内,与靶基因同源的外源性或内源性双链诱导转录后引起特异性基因沉默。现已阐明RNAi发生机制的大致模型。1)启动阶段:长dsRNA 或短发夹RNA进入细胞后,在一种具有RNaseⅢ活性的dsRNA特异性核酸内切酶作用下,被切割为21~23个核苷酸组成的片段,即siRNA。2)效应阶段:siRNA双链结合一个核酶复合物从而形成RNA诱导沉默复合物,识别mRNA,其中的反义链与靶mRNA互补结合,正义链则被置换出来。继而,RISC中的Dicer在靶mRNA与siRNA结合区域的中间将其切断。3)级联放大:在RNA依赖性RNA 聚合酶的作用下,以mRNA 为模板,siRNA为引物,扩增产生足够数量的dsRNA作为底物提供给Dicer酶,产生更多的siRNA,从而使效应阶段反复发生,一个完整的mRNA就被降解成2l-23 nt的小片段,导致相应的基因表达沉默。
2.2 自杀基因疗法
自杀基因疗法也称前药转换酶基因疗法,是指将某些病毒的基因转导入肿瘤细胞,此基因编码的特异性酶能将对细胞无毒或毒性极低的药物前体在肿瘤细胞内代谢成细胞的毒性产物,以达到杀死肿瘤细胞的目的。自杀基因治疗系统的
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