肝素的合理使用.pdfVIP

抗凝药物的种类及合理使用 1.1 分类 （见表1） 肝素是机体自身存在的物质。临床使用的肝素是由猪肠粘膜或牛肺组织纯化制得的一种 多功能的酸性黏多糖，体内、体外均有强大的抗凝作用，口服无效，常用皮下注射或静脉注 射，可分为三类。 表1 肝素类抗凝药物的分类 类别 抗凝药物 代表药物 分子量（道尔顿） 第一代 普通肝素（UFH） 肝素 12000-15000 达肝素、依诺肝素、 第二代 低分子肝素（LMWH） 3000-8000 那屈肝素、亭扎肝素 第三代 肝素戊糖（HPS） 磺达肝癸钠 1728 第一代普通肝素，平均分子量较大；第二代为将普通肝素经化学或酶裂解制得的低分子 肝素，平均分子量较第一代小；第三代为合成的肝素戊糖，分子量最小，仅1728道尔顿。 1.2 肝素类药物抗凝作用机制（见表2 ） 1.2.1 激活抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ) 肝素类抗凝药物能与抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）结合，催化灭活多种凝血因子。AT有一个精 氨酸反应中心可以和凝血因子的丝氨酸活化中心共价结合，从而使含有丝氨酸活化中心的凝 血因子（Ⅱa、Ⅹa等）失去活性。在没有肝素存在的情况下，AT灭活凝血因子的速度非常缓 慢。肝素可以和AT的赖氨酸部位结合，使AT的精氨酸反应中心构象发生改变，AT由慢性凝 血酶抑制剂变为快速抑制剂，灭活凝血因子的速度可以增加1000-2000倍。肝素和AT结合 精品资料 后可以脱落参与再利用。肝素-AT复合物能够灭活多种凝血因子，其中IIa和Ⅹa最易受抑制， 但机制有所不同。 1.2.1.1 灭活凝血因子Ⅱa 肝素、AT和凝血因子Ⅱa只有形成三联复合物，AT才能发挥作用灭活Ⅱa因子，而要形成 三联复合物肝素分子链必须有足够的长度，至少要达到18个糖单位，相对分子质量要大于 5400。而相对分子质量小于5400的肝素分子由于不能形成三联复合物，不能灭活Ⅱa因子。 1.2.1.2 灭活凝血因子Ⅹa 灭活凝血因子Ⅹa ，肝素分子只需和AT结合不需要同时和Ⅹa因子结合，不需要形成肝素、 AT和Ⅹa因子三联复合物，对肝素相对分子质量大小没有要求。因此所有肝素分子只要含有 特殊的戊糖结构就可灭活Ⅹa因子。 1.2.2 激活肝素辅因子Ⅱ 肝素能激活肝素辅因子Ⅱ而直接灭活凝血因子Ⅱa。该作用是电荷依赖性的，不依赖戊糖 结构，需要较高的肝素浓度。肝素辅因子Ⅱ介导的凝血因子Ⅱa的灭活是相对分子质量依赖性 的，需要至少24个糖单位（相对分子质量7200以上）。在严重AT缺乏时，肝素的这种机制 可起作用。 1.2.3 促进组织因子途经抑制物（TFPI ）释放 TFPI是体内主要的生理抗凝物质。肝素能够促进与内皮结合的TFPI的释放，TFPI与凝 血因子Ⅹa结合并灭活Ⅹa ，形成TFPI/凝血因子Ⅹa复合物，灭活与组织因子结合的凝血因子 Ⅶa。肝素通过该途径可抑制内皮损伤和粥样斑块破裂所导致的血栓形成。 1.2.4 其它 分子量较大的肝素还可与血小板结合，既抑制血小板表面凝血酶的形成，又抑制血小板 聚集与释放，与血小板4因子（PF4）结合后可抑制PF4依赖性血小板功能，引起出血。还 精品资料 可增加血管壁的通透性，抑制血管平滑肌细胞的增生，抑制成骨细胞的合成，激活破骨细胞 促进骨质丢失。此外，肝素还具有抗炎、调节细胞增殖作用、免疫调节、调节多肽生长因子、 抗肿瘤转移等多种生物学活性和药理作用。 表2 肝素类抗凝药物的作用特点比较 项目 普通肝素 低分子肝素