2014年执业药师考前培训《药物化学》合成抗菌药1.ppt

第二章 合成抗菌药 抗菌药是一类能抑制或杀灭病原微生物的药物。自从发现磺胺类药物和青霉素以来，抗菌药得到迅速发展。本章将讨论喹诺酮类、磺胺类药物。 学习要求 掌握诺氟沙星、磺胺嘧啶熟练应用该类药物的结构特点性 质，解决药物的生产、检验、运输、贮存的相关问题。 熟悉盐酸环丙沙星、氧氟沙星、磺胺甲 唑、甲氧苄啶的 结构特点、理化性质及临床用途。学会认识这类药物的结构特 点和性质，解决药物的生产、检验、运输、贮存的相关问题。 熟悉喹诺酮类药物的发展、分类、作用机制和构效关 系；熟悉磺胺类药物的基本结构和构效关系；学会认识药物 的结构及疗效之间的关系。 重点难点 重点：掌握典型药物：诺氟沙星、磺胺嘧啶、 盐酸环丙沙星、氧氟沙星、磺胺甲恶唑、甲 氧苄啶的化学结构或结构特点、理化性质 及临床用途。 难点：典型药物的化学结构和结构特点。喹 诺酮类药物和磺胺类药物的作用机制及构效 关系。 授课内容 第二章 第一节 喹诺酮类药物 第二章第二节 磺胺类药物及抗菌增效剂 第一节 喹诺酮类药物 一、喹诺酮类（-xacin）药物的发展和分类 自1962年发现萘啶酸至今，已开发的本类药物约有50多种。其中最常用的有吡哌酸、诺氟沙星、环丙沙星和氧氟沙星等。其抗菌谱广、活性强、毒性低、疗效可与第三代、第四代头孢菌素媲美，与多数抗菌药物无交叉耐药性，给药间隔时间较长，是抗感染药物研究中最活跃的领域之一。 二、作用机制及构效关系 本类药物能穿透细菌的细胞壁，深入到细菌内部，抑制DNA螺旋酶的活动，造成细菌遗传物质不可逆损伤，故有很强的杀菌作用。原型以肾排出。 据研究，细菌要存活，其DNA必需保持高度卷紧状态，才能容纳在其细胞壁内。当其螺旋酶被药物抑制后，其DNA不能卷紧被容纳在细胞壁内，于是无法复制、转录，从而引起死亡。 二、作用机制及构效关系 本类药物为吡酮酸类衍生物，具有4-吡啶酮-3-羧酸基本结构。 1-位为乙基、环丙基最佳或乙基的生物电子等排体，氟乙基活性最强。 2位引入取代基其活性减弱或消失。 3-位羧基和4-位氧是必须基团（与酶结合）。同时与金属离子结合降活性，流失离子（身体长不高）。 B环可以是并和的苯环、吡啶环、嘧啶环。1位和8位成环S构型活性最佳（左氧S活性大于2倍R） 5-位被氨基取代可使抗菌活性显著增强。 6-位引入F原子酶结合力打2-17倍，细胞壁透性大1-70倍，抗菌活性增加约30倍（增效）。 7-位引入哌嗪环可扩大抗菌谱，增效，但碱性基团增加中枢毒性。 8位取代基增加光毒性，以F最强（活性也强） 喹诺酮类结构特点、理化性质、化学稳定性、代谢特点 结构特点：A、B两个环，可分为：萘啶羧酸类、吡啶并嘧啶羧酸类、喹啉羧酸类。 理化性质：C-3羧基显酸性可溶于碱，C-7哌嗪显碱性可溶于酸，C-3羧基和C-4酮基易和金属离子形成配合物。 化学稳定性：光照分解(产生光毒性，用药期间避免日晒)；光照使C-3脱羧（产物无活性）；C-7哌嗪增加中枢毒性；C-8有F有光毒性。 代谢特点：C-3羧基与葡萄糖醛酸结合，哌嗪的C-3”氧化为羟基再氧化为酮。 诺氟沙星，又名氟哌酸 性质： (1)具吸湿性，遇光色变深。结构中既含有羧基和碱性的哌嗪基，既可溶于酸，又可溶于碱，具有酸碱两性。 (2)分子中的叔胺基团可与丙二酸和醋酐在80～90℃反应，显红棕色。(吡哌酸呈深棕色) (3)本品经氧瓶燃烧破坏后，吸收液与茜素氟蓝和硝酸亚铈试液作用生成蓝紫色配合物。 （4）光照下7哌嗪基开环产生光毒性，酸性下C3脱羧失去活性。 贮存和临床用途： 本品为第三代吡酮酸类抗菌药。广谱，对G+菌和G-菌的作用明显优于萘啶酸和吡哌酸，尤其对G-菌的杀菌作用，强于庆大霉素等氨基糖苷类抗生素。 临床主要用于治疗泌尿道、呼吸系统、肠道、妇科、耳鼻喉科、外科和皮肤科的感染性疾病。避光，密封，干燥保存。 环丙沙星， 又名环丙氟哌酸 氧氟沙星，又名氟嗪酸 ，药用为左旋体抗菌作用是右旋体的8-128倍，混旋体为氧氟沙星与之比较，优点：活性左氧是氧氟沙星2倍，水溶性左氧是氧氟沙星8倍，毒副作用最小。临床主要用于治疗泌尿道、呼吸系统、消化、生殖系统的感染性疾病，也可用于免疫损伤患者的预防感染。 司帕沙星 加替沙星 司帕沙星，1位环丙，7位二甲哌嗪，6、8位F，5位氨基，活性强，光毒性强，对金葡作用是环丙的8倍，对厌氧菌是环丙的2-32倍，对肺炎支原体是环丙、氧氟、氟哌酸的8-62倍，T0.5为18H，QD，延长Q-T致心律失常。 加替沙星， 1位环丙，7位一甲哌嗪，6位F，8-甲氧，延长Q-T避免与Ⅰa和Ⅲ类抗心律失常药合用，治淋球菌（头孢曲松、阿奇霉素）。 第二节 磺胺类药物及抗菌增效剂